ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Актуальность

Смертность от сердечно-сосудистой патологии по-прежнему занимает лидирующее место в структуре причин от всех заболеваний. Важнейшим заболеванием (согласно клиническим рекомендациям - синдромом), приводящей к стойкой утрате трудоспособности, ухудшающим качество жизни пациентов, и являющейся ведущей причиной смертности среди патологий сердечно-сосудистой системы является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [1]. Значимым отягощающим фактором течения ХСН является наличие коморбидной патологии. На сегодняшний день достаточно хорошо изученными ассоциациями является сочетание ХСН с сахарным диабетом, хронической болезнью почек, нарушениями ритма, анемией. По данным состояниям имеются рекомендации по ведению таких групп пациентов, алгоритмы, оценка прогноза.

Достаточно новым и активно обсуждающимся направлением является   кардиоонкология. В этой ассоциации изучается негативное влияние химиотерапии онкологических заболеваний на морфофункциональные показатели миокарда и состояние сердечно-сосудистой системы в целом. Наличие ХСН при старте химиотерапевтического лечения является существенным отягощающим фактором, требующим мультидисциплинарного подхода в ведении таких больных.  На сегодняшний день имеются достоверные данные в литературных источниках, указывающие на высокий риск негативного влияния противоопухолевой терапии на сократительную функцию левого желудочка, с последующими нарушениями ритма, удлинение интервала QT, ишемии миокарда, легочной гипертензии [2,3]. Стоит отметить, что кардиотоксичные эффекты могут развиваться как во время лечения онкологического заболевания, так и после лечения.

Согласно классификация T.M. Suter и M.S. Ewer выделяют два типа кардиотоксического эффекта противоопухолевой терапии:

• необратимый – данный тип кардиотоксичности характерен при применении антрациклиновых антибиотиков в химиотерапии, при котором нарушается сократительная функция миокарда вследствие гибели кардиомиоцитов.
• обратимый – при данном варианте кардиомиопатии характерно повреждение митохондрий и белков, отвечающих за сокращение миокарда. Такой вид кардиотоксичности характерен при применении иммуносупрессивной терапии [4].

Важнейшей задачей перед врачом онкологом, терапевтом и кардиологом является оценка риска возникновения таких эффектов у конкретного больного и максимально ранняя их коррекция.

 Механизмы развития кардиотоксичности при противоопухолевой терапии

В лечение онкологических заболеваний применяются различные группы препаратов. На сегодняшний день насчитывается несколько десятков различных препаратов [5, 6]. Наиболее распространенными препаратами являются:

Антрациклины

• доксорубицин
• эпирубицин

Алкилирующие агенты

• циклофосфамид
• ифосфамид
• циспластин
• мелфалан

Антиметаболиты

• 5-фторурацил
• капецитабин
• флударабин
• децитабин

Противомикротрубочковые препараты

• доцетаксел
• паклитаксел
• винбластин

Моноклональные антитела

• бевацизумаб
• пертузумаб
• трастузумаб

Необратимое повреждение кардиомиоцитов

Данный эффект характерен для антрациклинов. Эта группа цитостатических препаратов, используется в лечении онкологических заболеваний уже более пятидесяти лет. Антрациклины широко используются в лечении таких форм рака как лейкозы, лимфомы, рак молочных желез, яичников, мочевыводящей системы. Основной механизм действия антрациклинов заключается во внедрении в ДНК, связывания с мембранами, образования свободных радикалов и апоптоз онко-клеток [7]. Антрациклины, будучи значимым компонентом адъювантной химиотерапии, сопряжены с возникновением ряда краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются кардиотоксичность и потенциальное развитие вторичной лейкемии [8]. В стремлении минимизировать эти нежелательные явления были созданы менее токсичные аналоги, такие как пегилированный липосомальный доксорубицин, который на сегодняшний день представляет собой значимый метод лечения прогрессирующего рака молочной железы [9]. Антрациклиновые препараты способны аккумулироваться в митохондриях кардиомиоцитов, что влечёт за собой развитие эндомиокардиального интерстициального фиброза и вакуолизацию [10]. Также они могут вызвать острую кардиотоксичность, которая проявляется редко и носит временный характер, не зависящий от дозы [11]. Токсическое воздействие на сердце, которое проявляется на поздних стадиях, зависит от дозы препарата. Кардиотоксический эффект значительно увеличивается, если доза превышает 400 миллиграммов доксорубицина на м² или 800 миллиграммов эпирубицина на м². Это может быть как латентное уменьшение фракции выброса левого желудочка, так и клинически значимая сердечная недостаточность. [12, 13]. К факторам, увеличивающим вероятность развития кардиотоксичности при применении антрациклинов, относятся преклонный возраст (старше 65 лет), значительная кумулятивная доза препарата, облучение области средостения, а также наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний [14].

Обратимая дисфункция кардиомиоцитов

Данный тип кардиотоксичности развивается вне зависимости от кумулятивной дозы химиотерапевтического препарата. Однако стоит учитывать, что обратимость повреждения кардиомиоцитов доказана только для определенных видов препаратов, с которыми были проведены законченные клинические исследования. При накоплении информации появляются данные о наличии необратимых кардиотоксических эффектов для препаратов, ранее относящихся к классу обратимых. Например, препарат трастузумаб (моноклональные анититела, относящиеся к группе ингибиторов HER2) у пациентов с ХСН вызывает необратимые изменения миокарда, хотя для пациентов без сердечно-сосудистой недостаточности имеет свойства препаратов с обратимыми кардиотоксическими эффектами [15, 16]. Стоит отметить, что процесс обратимости изменений миокарда при окончании противоопухолевого лечения на сегодняшний день изучен недостаточно. Известно, что кардиотоксические эффекты могут иметь не только острые проявления при проведении терапии либо в течение двух недель после ее окончания (перебои в работе сердца, ишемические изменения, тахикардия, одышка). Выделяют также раннюю (в течение 1 года после окончания химиотерапии) и позднюю (более года) кардиотоксичность противовопухолевой терапии. В литературных источниках описан случай возникновения кардиотоксических эффектов противоопухолевой терапии у пациента спустя 10 лет после окончания лечения [17]. Такой вид кардиотоксичности как правило характеризуется развитием кардиомиопатии и выраженными морфофункциональными нарушениями миокарда с неблагоприятным прогнозом.

Первичная профилактика

До старта химиотерапии, пациенту с ХСН должен быть выполнен стандартный спектр исследований и тщательный сбор анамнеза. Стандартное исследование включает в себя оценку уровня артериального давления, электрокардиографию, эхокардиографию и лабораторные исследования, с обязательной оценкой уровня мозгового или N-концевого фрагмента натрийуретического пептида. При сборе анамнеза могут быть выявлены факторы, требующей обязательной коррекции. К ним относятся:

1) отказ от курения и алкоголя;

2) соблюдение режима дня. Полноценный сон и отдых в течение дня, если это необходимо;

3) соблюдение правил рационального питания. Рацион должен быть рекомендован как кардиологом так онкологом, в особенности если онкологическая патология касается желудочно-кишечного тракта;  

4) избегание стрессовых ситуаций.

Стоит отметить, что к не модифицируемым факторам риска относят:

1) Возраст (к категории повышенного риска относят женщин старше 65 лет и мужчин старше 55 лет);

2) отягощенная наследственность;

3) ранее перенесённые сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, инсульт, эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности). Наличие данных факторов требует к пациенту максимальное внимание для верификации возможного риска развития осложнений [18].

На основании вышеизложенных факторов по согласованному заключению экспертов необходимо оценить риск развития кардиотоксичности (таблица 1).

Таблица 1. Ориентировочная стратификация сердечно-сосудистого риска предстоящего лечения антрациклинами

Table 1. Approximate stratification of cardiovascular risk for upcoming treatment with anthracyclines

Примечания: ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ИМ — инфаркт миокарда, ЛЖ — левый желудочек, ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, BNP ‒ мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP ‒ N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Расчет риска кардиотоксичности оценивается как сумма вышеуказанных признаков в следующих вариантах: низкий риск кардиотоксичности - 1 промежуточный фактор риска или отсутствие факторов риска, промежуточный риск кардиотоксичности ‒ от 2 до 4 промежуточных факторов риска, высокий риск ‒ >5 промежуточных факторов или 1 фактор высокого риск кардиотоксичности, очень высокий риск кардиотоксичности ‒ наличие фактора (или факторов) очень высокого риска [19].

Медикаментозная профилактика

Статины

Онкологические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания имеют разную этиологию и патогенез, однако имеют много общих факторов риска для развития. Основными из них являются: курение, употребление алкоголя, дислипидемия, возраст, нерациональное питание. Известно, что дислипидемия является значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Также дислипидемия осложняет дальнейшее лечение химиопрепаратами у пациента [20]. Известно, что онкологические заболевания, ассоциированы с увеличением количества липопротеинов низкой плотности в крови [21]. Следовательно, в дальнейшем увеличивается риск развития системного атеросклероза. Поэтому необходима коррекция и мониторинг липидного спектра до начала лечения и в динамике, при необходимости коррекция противолипидемической терапии.

На данный момент используются несколько групп препаратов, одной из зарекомендованных в клинической практике являются статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА)). По данным исследований статины могут иметь существенный кардиопротективный эффект при проведении химиотерапии. По результатам рандомизированного контролируемого исследования Kettana и соавт. у пациенток проходящих химиотерапию рака молочной железы трастузумабом на фоне приема розувастатина в дозировке 20 мг отмечалось значительно меньшее снижение уровня ФВЛЖ и снижение уровня тропонина I через 3 и 6 месяцев соответственно от начало приема розувастатина [22].

Также имеются данные о том, что статины помимо гиполипидемического эффекта, обладают антиоксидантным, и противовоспалительными эффектами [23]. Рациональное применение препаратов данной группы, снижают риск развития системного атеросклероза, что в последующем влияет на снижение сердечно-сосудистых катастроф [24]. Поэтому, важное клиническое значение имеет определение показателей липидограммы и достижение их целевых значений. 

Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II

Одним из наиболее частых форм осложнений противоопухолевой терапии является повышение артериального давления. Известно, что риск развития артериальной гипертонии при использовании ингибиторов ангиогенеза, алкилирующих антинеопластических препаратов и иммунодепрессантов повышается до 80 % [25]. Стратификация риска развития артериальной гипертонии является важнейшей задачей профилактики перед стартом проведения химиотерапии. Ключевыми препаратами в этом плане, безусловно, являются ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II [26,27]. По данным исследований, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ключевым подходом в профилактике развития артериальной гипертонии у пациентов на фоне химиотерапии [28,29].

 По мимо профилактических эффектов в отношении артериальной гипертонии данного класса препаратов, имеются современные данные о возможностях ингибиторов ангиотензин превращающих ферментов и блокаторов рецепторов ангиотензина II в подавлении модуляции миелоидных клеток, влияющих на развитие колоректального рака [30]. Некоторые исследования указывают на ассоциацию приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II с увеличением случаев ремиссии и низкой клинической стадией рака мочевого пузыря. Однако не было получено ассоциацией с выживаемостью у таких пациентов.

Имеются данные о недостаточной эффективности данной группы препаратов в отношении профилактики развития артериальной гипертонии и прогрессирования сердечной недостаточности, что указывает на необходимость замены данного класса препаратов на комбинацию сакубитрила/валсартана [31].

Бета-адреноблокаторы

Группа препаратов, основной механизм которых заключается в ингибировании действия эндогенных катехоламинов на бета-адренергических рецепторов, входящие в состав вегетативной (или симпатической) нервной системы. Данная группа препаратов является важнейшей частью терапии ХСН. Профилактические свойства бета-адреноблокаторов в снижении частоты рисков развития кардиотоксических эффектов продемонстрированы в 9 рандомизированных клинических исследованиях с участием более 1300 пациентов. Все пациенты были женщинами. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов с раком молочной железы при проведении химиотерапии ассоциировалось со значимым замедлением снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой плацебо [32]. Также данный класс препаратов влияет на снижение риска нежелательных эффектов химиотерапии у пациентов с ХСН на фоне химиотерапии с сопутствующими заболеваниями (фибрилляция предсердий, сахарным диабетом, заболеваниями артерий нижних конечностей) [33]. Однако остается открытым вопросом о более лучшем варианте бета-адреноблокатора для пациентов получающим химиотерапии онкологического заболевания. По различным результатам имеются данные о преимуществах метопролола, небиволола, карведилола и бисопролола [34]. Тем не менее роль бета-адреноблокаторов трудно переоценить. Комбинация данной группы препаратов с ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и статинами является ключевой в профилактике кардиотоксических эффектов у пациентов с ХСН, проходящих химиотерапию на фоне онкологической патологии.

Роль новых препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности в профилактике кардиотоксических эффектов

Интерес представляет оценка роли двух новых типов препаратов для лечения ХСН: комбинация сакубитрила/валсартана и селективного обратимого ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы SGLT-2).

В отношении комбинации сакубитрила/валсартана, по данным анализа литературных источников, за период с 2019 по 2025 года обнаружено 14 публикаций. В публикации O.С. Fischer-Bacca и соавт. было отмечено увеличение показателей ФВЛЖ + 7% от исходной, улучшение параметров диастолической дисфункции и уменьшение уровня N-концевого фрагмента предсердного натрийуретического пептида. В исследовании приняло участие 257 пациенток с ХСН со сниженной ФВЛЖ, проходившим химиотерапию рака молочной железы на фоне назначения комбинации сакубитрила/валсартана [35]. Схожие результаты были получены в исследовании V. Gregorietti и соавт. с участием более 600 пациенток с ХСН и раком молочной железы. На фоне назначения сакубитрила/валсартана были отмечены как улучшение морфофункциональных показателей миокарда, так и увеличение толерантности к физическим нагрузкам. Минимальное значение исходной ФВЛЖ составило 26,7 ± 5,4 %. Увеличение ФВЛЖ на фоне 20 – месячного приема сакубитрила/валсартана в дозировке 100 мг составило + 5,5 % [36]. По результатам анализа баз данных MEDLINE, Embase, LILACS, Scopus и Cochrane Central, имеющиеся исследования о значении сакубитрила/валсартана у пациентов с раком молочной железы и ХСН, проходящих химиотерапию, демонстрирует положительные эффекты. Отмечается не только морфофункциональные улучшения миокарда, но и случаи предотвращения развития кардиотоксичности на фоне химиотерапии [37]. Малое количество исследований и незначительный проспективный анализ эффектов сакубитрила/валсартана у данной группы пациентов требует проведения рандомизированного клинического проспективного исследования. Таким исследованием является Sacubitril/Valsartan in PriMAry preventIoN of the cardiotoxicity of systematic breaST canceR treatment (Сакубитрил/валсартан в первичной профилактике кардиотоксичности систематического лечения рака молочной железы) (MAINSTREAM).  480 пациенток с ранней стадией рака молочной железы, проходящих лечение антрациклинами и/или препаратами, блокирующими рецепторы эпидермального фактора роста человека ‒ 2, будут рандомизированы для получения максимально переносимой дозы сакубитрила/валсартана, Предпочтительно 97/103 мг два раза в день, или плацебо в соотношении 1:1. Пациенты будут находиться под динамическим наблюдением, включая регулярную трансторакальную эхокардиографию (ТТЭ) и лабораторный мониторинг биомаркеров, в течение 24 месяцев. Первичной конечной точкой исследования будет снижение ФВЛЖ на ≥5 % по данным ТТЭ в течение 24 месяцев. Ключевыми вторичными конечными точками будут комбинированная конечная точка «смерть от любой причины» или «госпитализация в связи с сердечной недостаточностью», а также другие визуализационные, лабораторные и клинические результаты, в том числе возникновение сердечной дисфункции, связанной с противоопухолевой терапией, которая приводит к необходимости начать лечение. Ожидается, что первые пациенты будут включены в исследование в ближайшие месяцы, а его предполагаемое завершение и публикация результатов запланированы на декабрь 2027 года, при условии набора участников [38].   

Обратимые ингибиторы натрий-глюкозный котранспортеров 2 (SGLT-2) (дапаглифлозин/эмпаглифлазин) являются новым направлением в лечении сердечной недостаточности. В лечении пациентов с ХСН со сниженной ФВЛЖ ингибиторы SGLT-2 показывают снижение частоты госпитализаций и обращений за неотложной помощью по поводу ХСН, а также смерти от сердечно-сосудистых причин [39]. В экспериментальной работе S. Ulusan и соавт. продемонстрировано минимальное снижение ФВЛЖ, увеличение продолжительности интервала QT на 7 % у получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг/сутки у крыс, на фоне приема доксорубицина. В группе сравнения не получавших дапаглифлозин увеличение интервала QT было обнаружено у 65 %. По гистологическим признакам в группе не получавших дапаглифлозин обнаружены выраженный саркомиолиз, инфильтрации воспалительными клетками, некротические изменения. В исследуемой группе на фоне использования дапаглифлозина изучение этих показателей были минимальны [40].  

Еще в одном экспериментальном исследовании на крысах использование дапаглифлозина вызывает активацию сигнального пути AKT/PI3K в клетках сердечных миобластов H9c2 после обработки доксорубицином, что приводит к повышению уровня антиоксидантов HO-1, NQO1 и SOD, а также к улучшению состояния митохондрий. На фоне проводимой терапии дапаглифлозином снижался уровень мозгового натрийуретического пептида, коллагена – 1, интерлейкина – 8 [41]. Детальные механизмы влияния кардиопротективных эффектов дапаглифлозина на фоне противоопухолевой терапии до конца не изучены. Однако экспериментальные работы указывают на необходимость проведения дальнейших исследований в отношении эффективности и безопасности данных препаратов у пациентов с ХСН, получающих противоопухолевую терапию.  

Заключение

Изучение влияния химиотерапии злокачественных новообразований является важной задачей современной кардиоонкологии. Широкое применение химиотерапевтического метода лечения злокачественных новообразований обуславливает необходимость тщательного комплексного подхода в диагностике и профилактике у больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности, с сердечной недостаточностью. На сегодняшний день достаточно хорошо известны кардиотоксические эффекты многих противоопухолевых препаратов и разработаны соответствующие рекомендации [42].

Несмотря на это частота развития кардиотоксических эффектов остается высокой. Вероятно, это связано с недостаточным эффектом имеющего «арсенала» сердечно-сосудистых препаратов для профилактики кардиотоксических препаратов при проведении химиотерапии. Здесь интересно отметить исследования, оценивающие исход течения ХСН на фоне приема сакубитрила/валсартана у пациентов с химиотерапией злокачественного новообразования молочной железы, результаты которого можно будет оценить в конце 2027 года. Важным и интересным направлением является оценка влияния обратимых ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров-2. Таким образом, в данном вопросе необходимо проведение дальнейших исследований и внедрение их результатов в повседневную клиническую практику.