КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ЛЕКЦИЯ)

Актуальность

Классификация наследственной патологии имеет большое значение для диагностики, выбора тактики лечения и разработки непосредственно самих методов лечения [1].

Всё наследственные заболевания можно разделить на группы по нескольким принципам:

• по типу наследования;
• патогенетическим механизмам нарушений в организме;
• по типу мутаций, которые произошли в клетке;
• по преимущественному поражению той или иной системы;
• по используемым методикам лабораторной диагностики, позволяющим поставить диагноз.

Новые классификации появляются постоянно, и каждая из них имеет право на жизнь, отвечая теоретическим и клиническим потребностям изучения наследственной патологии [2].

Виды классификаций

Классификация наследственной патологии по уровню локализации мутаций в системе хранения генетической информации отражает типы наследственных заболеваний и выделяет геномные, хромосомные, генные (моногенные) болезни, многофакторные, эпигенетические и болезни микросателлитных тандемных повторов. Некоторые авторы называют ее генетической классификацией [1,2,3]. Ценность этой классификации заключается в понимании этиопатогенетических процессов и их локализации в иерархии хранения и передачи генетической информации. Благодаря этой классификации можно понять не только, что происходит при поломке генетического кода, но и какие методы можно  предложить для диагностики данной мутации. Более того, с её помощью удается понять, какие патогенетические методы лечения можно разработать и какие факторы могут способствовать развитию данной патологии.

Геномные заболевания – тяжёлая форма наследственной патологии, у человека встречается редко и связана с явлением полиплоидии. Развитие организма с геномным заболеванием в подавляющем большинстве случаев заканчивается выкидышем, спонтанным абортом или мертворожденностью.   Механизм геномных заболеваний состоит в нерасхождении гаплоидного набора хромосом в период созревания гамет, либо в оплодотворении яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермное оплодотворение). В результате формируется организм, несущий не диплоидный (2n), а триплоидный (3n) и тетраплоидный (4n) набор хромосом [1,2,3]. Как правило, такие организмы мало жизнеспособны, однако наблюдения показали, что такие варианты патологии все же встречаются, хотя не всегда приводят к рождению ребёнка. Часто к подобной аномалии приводят эпигенетические механизмы, связанные с выключением части генома (импринтингом целого генома), либо однородительская дисомия (ОРД) хромосом [1]. Примером такой патологии является пузырный занос. Это диагноз, который обычно выставляет акушер-гинеколог при развитии в полости матки не обычной беременности, а хаотично разросшегося трофобласта (исход андрогенетической зиготы). Дело в том, что генетический материал отца служит регулятором для формирования плодных оболочек и, если вместо диплоидного набора хромосом после оплодотворения начинает развиваться зигота, содержащая только отцовский материал, то развивается пузырный занос. Другая ситуация, когда в оплодотворенной зиготе присутствует только материнский материал, то плодные оболочки не формируются, а развивается недифференцированная клеточная масса. Тогда развивается тератома (исход гиногенетической зиготы), которая может быть представлена зачатками зубов, волос и других тканей [1,3].

Вариант, при котором и материнский, и отцовский материал присутствует в увеличенном количестве, приводит к формированию и рождению организма, как правило, имеющего тяжёлые органные нарушения [1].

Хромосомные болезни являются формой наследственной патологии, при которой нарушается структура, количество или целостность хромосом. По типу мутаций, которые при этом происходят, все хромосомные аномалии можно разделить на делеции, дупликации, транслокации, инверсии, инсерции, появление изохромосом (вследствие аномального деления центромеры), изоцентрических хромосом (воссоединения двух поврежденных хромосом), кольцевых хромосом (дефишенси), а также микроаномалии хромосом. Как правило, хромосомные болезни имеют тяжёлые клинические проявления и вызывают грубые аномалии развития. Исключение составляют микроделеции и микродупликации. В зависимости от механизма возникновения, они могут проявляться как генные заболевания или сочетаться с ними.

Хромосомные болезни внутри каждой группы можно разделить на типы. В соответствие с этиологическим принципом хромосомные болезни подразделяются по характеристике вида мутации, размеру поврежденного хромосомного участка и характеру генетического нарушения (рис. 1). По типу хромосом, в которых возникла мутация, выделяются  хромосомные болезни в половых и соматических хромосомах. В соответствие с установлением поколения, в котором возникла мутация, выделяются мутации de novo, либо мутации, переданные от родителей, в том числе путем геномного импринтинга [1,2,3,6].

Рис. 1. Классификация хромосомных болезней человека

Примерами хромосомных болезней с нарушением числа половых хромосом могут служить триплоидия Х (кариотип 47 ХХХ), синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45 Х), синдром Джейкобса (Якобса) (кариотип 47 XYY либо 48 XYYY), синдром Клайнфельтера (кариотип 47 XXY либо 48 XXXY) [1,2,3].

Примерами хромосомных болезней с нарушением числа соматических хромосом являются синдром Патау (трисомия по 13 паре хромосом), синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре), синдром Дауна (трисомия по 21 паре), синдром Лежена или синдром «кошачьего крика» (делеция короткого плеча 5 хромосомы) [1,2,3].

Хромосомные аномалии составляют в материале спонтанных абортусов до 70% в первые 2-4 недели беременности [1,2,3].

Генные или моногенные заболевания (рис. 2) появляются при возникновении мутации в структуре определенного гена и передаются по наследству в соответствии с типом наследования [1,2,3].

Моногенные заболевания по типу наследования можно разделить на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и рецессивные, Y-сцепленные (голандрические), митохондриальные  (рис. 2).

Рис. 2. Классификация болезней генов

Аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные заболевания являются менделируюшими заболеваниями, т.е. подчиняются законам Менделя (табл.1). Наследование митохондриальных заболеваний не подчиняется этим законам, так как митохондрии всегда материнского происхождения. В связи с разным вкладом родителей в механизм наследования частично не подчиняются законам Менделя Х-сцепленные доминантные и рецессивные, а также голандрические заболевания (табл.1). Однако закономерности наследования этих заболеваний достаточно просто определить с помощью генеалогического метода, также можно рассчитать вероятностный риск для потомства.  Поэтому в клинической практике на первом этапе диагностики используют именно эту классификацию наследственных болезней, основанную на типах наследования. Данная классификация является удобной в диагностике, часто используемой, но не полной. Как известно, не все типы наследственной патологии укладываются в эту классификацию, поэтому она применяется только для генных мутаций. Например, данная классификация не включает геномные мутации и хромосомные аномалии [4].

Таблица 1

Примеры распределения наследственных заболеваний по типу наследования

Гораздо сложнее понять механизм возникновения многофакторных (мультифакториальных) болезней. Они являются интегральным показателем работы не только нескольких генов или даже ансамблей генов, но также зависят от влияния факторов окружающей среды. Фактически все заболевания человека, в зависимости от вклада в патогенез наследственных и средовых факторов, можно разделить на 3 группы: наследственные болезни (вызваны мутациями), болезни с наследственной предрасположенностью (развиваются на основании определенных генетических особенностей организма в ответ на действия факторов внешней среды), ненаследственные болезни (рис. 3). Болезни с наследственной предрасположенностью являются многофакторными болезнями. Примерами наиболее распространенных мультифакториальных заболеваний человека являются: сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь, атеросклероз и др. Эта группа заболеваний относится к компетенции врача-терапевта и её изучение с точки зрения генетических поломок даёт большие перспективы к дальнейшему развитию теории и практики таких медицинских специальностей как внутренние болезни, педиатрия, психиатрия и онкология [5].

Рис. 3. Роль генетических (G) и средовых (Е) факторов в развитии болезней человека. 1 – наследственные болезни; 2 – болезни с наследственной пред­расположенностью (мультифакториальные болезни); 3 – ненаследственные болезни [3].

Для мультифакториальной патологии большое значение имеет "порог подверженности", который определяет вероятность заболевания. С математической точки зрения это явление было описано Ф. Фогелем и А. Мотульски (рис. 4) [3].

Рис. 4. Распределение подверженности к мультифакторной патологии (по Ф. Фогелю, А. Мотульски, 1989)

Болезни тандемных микросателлитных повторов являются результатом многократного умножения отдельных участков дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Эта группа заболеваний является третьим исключением из законов Менделя. Увеличение внутригенных тандемно повторяющихся нуклеотидных последовательностей еще называют динамическими мутациями. Такие повторы могут увеличиваться в поколениях потомков, обуславливая тяжесть заболевания пропорциональную длине повторов. Эта группа заболеваний характеризуется рядом клинико-генетических особенностей [1]:

1. антиципация (тенденция к манифестации заболевания у потомков в более раннем возрасте и в более тяжелой форме по сравнению с предками),
2. наличие эффекта отцовской или материнской передачи (зависимость тяжести заболевания при наследовании от матери или отца),
3. наличие "серой зоны" ("зоны неполной пенетрантности" в зависимости от количества повторов),
4. в случае мутации de novo при расчете риска наблюдается нарушение принципов классической генетики, отклонение от ожидаемых сегрегационных частот заболевания в ряду поколений, варьирующая экспрессивность (от мягких до тяжелых форм).

По патофизиологическим особенностям данная группа подразделяются на:

1. заболевания, обусловленные инактивацией мутантного гена и утратой функции (синдром ломкой Х-хромосомы (формы FRAXA и FRAXE), болезнь Фридрейха, миоклонус-эпилепсия Унферрихта-Лундборга, недостаточность глутаминазы и т.д.);
2. заболевания с цитотоксическим эффектом на уровне мРНК (миотоническая дистрофия MD1 и MD2, боковой амниотрофический склероз и др.);
3. полиглутаминовые заболевания с цитотоксическим эффектом на уровне белка (болезнь Гентингтона, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди и др.);
4. полиаланиновые заболевания (окулофарингеальная миопатия) [2,3].

Болезни импринтинга или эпигенетические заболевания связаны с нарушением активности определённых генов. В результате создаётся ситуация, когда ген есть, но он не активен, и клинические проявления выглядят также, как и при его отсутствии. Этот вид заболеваний связан с уникальным явлением – эпигенетическим наследованием [1, 7]. Суть заключается в том, что весь геном человека помимо последовательности ДНК содержит структурно-молекулярные метки, которые регулируют активность генома в разные периоды онтогенеза. Гены, которые регулируются такими метками, называются импринтированными. В диплоидной клетке в зависимости от материнского или отцовского происхождения, такие гены имеют разную экспрессивность. В настоящий момент известно 150 таких генов, но предполагается, что их около 250. Примерами заболеваний этой группы являются синдром Энжельмана и синдром Прадера-Вилли. Оба заболевания вызываются импринтированием района хромосомы 15q (11.2-q13). Синдром Энжельмана (или синдром счастливой куклы) возникает при выключении генов данного района на материнском гомологе, в то время как при синдроме Прадера-Вилли на отцовском гомологе [1, 8]. Клиника заболеваний разная, несмотря на выключение одного и того же района 15 хромосомы.

Наследственные заболевания можно распределить в зависимости от типа клеток, где имеются генетические нарушения: мутации в половых клетках, мутации в соматических клетках, мутации в половых и соматических клетках. Понятно, что мутации в половых клетках будут передаваться потомству, а мутации в соматических клетках будут иметь значение только для организма, в котором они произошли [3].

Клиническая классификация чаще всего используется узкими специалистами и определяется поражением органа или системы организма (табл. 2). Так, все наследственные заболевания можно разделить на: заболевания желудочно-кишечного тракта, нервной системы, печени, крови и системы кроветворения, дыхательной системы, опорно-двигательного аппарата и т.д. Несмотря на то что эта классификация хорошо понятна любому врачу, она имеет недостаток, который определяется плейотропным действием генов и соответственно множественными патологическими изменениями органов и систем [1,9]. Поэтому любое наследственное заболевание проявляется нарушениями во многих органах и системах организма, и врачу бывает трудно определить какая система или орган пострадали больше всего. При этом одно и то же наследственное заболевание может иметь несколько форм, при которых преимущественно поражаются разные системы организма. Но все же, эта классификация достаточно часто применяется в практике, так как включает синдромальный подход к диагностике, который, по сути, является одним из этапов постановки диагноза в клинической практике [10].

Таблица 2

Клиническая классификация наследственных болезней по органному и системному принципу

Классификация по типу обмена веществ рассматривает так называемые наследственные болезни обмена (НБО). Одной из наиболее полных классификаций НБО является биохимическая классификация.  Сегодня она выделяет 15 основных групп болезней обмена в зависимости от поврежденного наследственной патологией метаболического пути [3]. Она является одной из востребованных среди лабораторных и клинических генетиков, так как хорошо описывает этиологические, биохимические и патогенетические механизмы развития наследственной патологии, а значит, облегчают для врача диагностику и назначение лечения (табл. 3) [11].

Таблица 3

Наследственные болезни обмена

При рассмотрении наследственных болезней обмена некоторые авторы выделяют клинические группы, для которых характерны особенности, помогающие поставить диагноз. При этом используют патогенетический принцип по формированию метаболического дефекта (например, энзимопатии, болезни накопления и т.д.), а также по локализации дефекта (например, лизосомные, пероксисомные, митохондриальные болезни и т.д.) (табл. 4) [1, 3, 11].

Таблица 4

Клиническая классификация наследственных болезней обмена

Исходя из методов лабораторной диагностики, наследственные заболевания можно разделить по мутационным спектрам и оптимальным алгоритмам ДНК-диагностики, которые используется в основном лабораторными генетиками. Классификация включает классы наследственной патологии, вызываемые мажорными или минорными генами [2].

Заключение

Классификация наследственной патологии является важным ключом к диагностике, лечению и профилактике наследственных заболеваний. Несмотря на то, что генетические заболевания в настоящий момент представлены огромным количеством синдромов (по Online Mendelian Inheritance in Man более 16 000), именно научно обоснованная классификация помогает практикующему врачу понять этиологию, патогенез и сформулировать диагноз болезни. Поэтому понимание, к кому классу заболеваний относится та или иная наследственная патология, является одним из важнейших этапов ее диагностики.