ВОСПАЛЕНИЕ – ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС: ЛЕКЦИЯ 2 (КЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ)

В первой части лекции были представлены предшествующие клеточным реакциям этапы воспалительного процесса (альтерация и сосудистые реакции), данная статья является продолжением, в котором описываются виды, функции воспалительных клеток и этапы клеточных фаз воспаления.

Клеточные реакции воспаления

В результате присутствия в очаге воспаления разных видов хемотаксических медиаторов осуществляется избирательное привлечение определенных популяций лейкоцитов, в последующем секретирующих регуляторные про- и противовоспалительные цитокины. При этом Т-клетки, нейтрофилы и макрофаги воспалительного очага могут быть представлены разными субпопуляциями, что адаптирует процесс воспаления под отличительные признаки флогогенного фактора [1].

Показано участие Т-регуляторных клеток (Трег) в модуляции клеточных фаз воспаления, особенно регенеративной, а также в контроле врожденного и адаптивного иммунитетов. Трег могут ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1) на начальных этапах воспалительного процесса за счет торможения поступления нейтрофилов в очаг под действием ИЛ-10, стимулировать апоптоз нейтрофильных гранулоцитов с последующим фагоцитозом их макрофагами. Также этими клетками осуществляется снижение активности моноцитов, их поляризация в сторону противовоспалительного фенотипа М2, подавляется CD4- и CD8-Т-клеточное воспаление. Следовательно, Трег-опосредованные механизмы тормозят основные клетки-эффекторы воспаления (нейтрофилы, макрофаги), CD4 и CD8 Т-клетки путем синтеза спектра противовоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-10, что облегчает инициацию репаративной фазы воспаления [2].

Лейкоцитарная (нейтрофильная) фаза воспаления

В популяции лейкоцитов крови нейтрофилы составляют самую большую ее часть. Нейтрофильные гранулоциты являются участниками местных иммунных реакций, важными факторами врожденного иммунитета, авангардом защиты в очаге воспаления. Проникновение флогогенных агентов в организм приводит к формированию воспалительного процесса с активным участием в нем нейтрофилов, привлеченных из периферической крови в ткань [3, 4]. Поступление этих клеток в очаг повреждения является одним из ключевых механизмов для его образования и последующей санации от патогенов и их продуктов, компонентов разрушенных тканей. В очаге асептического воспаления может регистрироваться увеличение времени жизни нейтрофилов в связи с отсутствием патогенной микрофлоры и снижением стимулов, индуцирующих их апоптоз [5].

Нейтрофилы представлены клеточными субпопуляциями, которые формируются в зависимости от спектра продуцируемых медиаторов, рецепторных комплексов, маркеров, функций, зрелости, плотности и включают следующие виды: провоспалительные, воспалительные с положительным микробоцидным потенциалом, воспалительные с негативной цитотоксической активностью («агрессивные»), противовоспалительные, проопухолевые, противоопухолевые и гибридные, сочетающие свойства нейтрофилов и дендритных клеток [6, 7].

Образование нейтрофилов и их дифференцировка происходят в костном мозге с одновременным синтезом эффекторных молекул, хранящихся в гранулах, для участия в воспалительном процессе и киллинге микроорганизмов [8]. Стимулируются костномозговые процессы интерлейкинами, гранулоцитарно-макрофагальным (ГМ-КСФ) и гранулоцитарным колониестимулирующими факторами (Г-КСФ) [7], что сопровождается формированием пулов миелоидных делящихся клеток (миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов) и нейтрофилов, утративших пролиферативную активность (метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных гранулоцитов) [9]. Объем неделящихся клеток представляет собой гранулоцитарный костномозговой запас, превышающий пул циркулирующих нейтрофилов в десятки раз и обеспечивающий поддержание его гомеостаза («гомеостатический гранулопоэз») с возможностью мобилизации дополнительного количества клеток при необходимости («экстренный гранулопоэз»), особенно при воспалительном процессе [7]. Циркулирующий гранулоцитарный пул формируется клетками, поступающими в кровоток после 5–6-дневного созревания в костном мозге, и  впоследствии находящимися в крови в течение 12–18 ч. В селезенке, печени, легких, коже имеются маргинальные нейтрофилы, которые присутствуют в этих тканях в течение 1–2 дней и могут поступать в рециркуляцию в периферическую кровь, составляя до 50 % всех нейтрофилов [9].

Показано, что в процессе циркуляции в кровотоке нейтрофилы могут изменять фенотип. В условиях отсутствия воспаления, спонтанно или вследствие воздействия продуктов нормальной микрофлоры человека, в вышедших из костного мозга клетках до начала их миграции в ткани возможны метаболические изменения с гиперсегментацией ядра, соответствующие старению [7, 9]. При воспалительном процессе «стареющие» нейтрофилы увеличивают экспрессию интегринов и формирование внеклеточных нейтрофильных ловушек (ВНЛ).

В физиологических условиях большинство нейтрофилов периферической крови относится к популяции высокой плотности (НВП), представленной зрелыми клетками. При патологии (воспалительной реакции, аутоиммунных заболеваниях и др.) часть из них идентифицируется как представители низкой плотности (ННП), имеющие преимущественно незрелый морфологический тип (палочкоядерные клетки, миелоциты), сниженную фагоцитарную способность,  но повышенную – к продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерферонов α/β (ИФНα/β), обладающих цитотоксичностью к эндотелиоцитам и усиленным образованием ВНЛ.

Возникновение патологических состояний в организме характеризуется увеличением разнообразия функций нейтрофильных гранулоцитов, что также обусловливает гетерогенность их популяции. В частности, различают провоспалительные (N1) и иммунносупрессорные (N2) нейтрофилы. К функциям N2-клеток относят супрессию естественных клеток-киллеров, продукцию активных форм кислорода и азота, синтез противовоспалительных ИЛ-10 и ТФРβ, активацию Трег, образование Тх2, проопухолевое действие [9]. N1-гранулоциты проявляют провоспалительную, противоопухолевую активность, обладают антитело-зависимой цитотоксичностью [7].        

Однако различие в фенотипических характеристиках подвидов нейтрофилов не отражает полностью их функции. Внутривидовой состав нейтрофильных гранулоцитов определяется нозологической формой, стадией, степенью тяжести патологического процесса и может иметь значение в диагностике и терапии патологии [9].

Формирование очага локального воспаления происходит быстро, в течение нескольких часов, с обеспечением доставки кровотоком факторов, обезвреживающих патоген и продукты распада клеток и тканей [5]. Нейтрофилы осуществляют постоянный мониторинг организма по выявлению повреждений, особенно инфекционной природы, в случае обнаружения которых мигрируют через сосудистую стенку в очаг воспаления, используя каскад адгезии лейкоцитов [7].

Инициальную роль в рекрутировании нейтрофилов в очаг воспаления играют местные тканевые макрофаги, активирующиеся в ответ на повреждение тканей и продуцирующие хемоаттрактанты для нейтрофильных гранулоцитов, главным образом ИЛ-8. Синтезируемый резидентными макрофагами ИЛ-1 увеличивает эскпрессию адгезивных молекул и хемокинов на поверхности эндотелия [10]. Нейтрофилы осуществляют так называемый «роллинг» по активированному эндотелию сосудов воспалительной зоны с замедлением движения за счет наличия на своей мембране разных молекул селектина. ИЛ-8 обеспечивает экспрессию интегринов на поверхности нейтрофилов с формированием  плотного контакта с эндотелием. В результате происходит полная остановка движения нейтрофилов, их эмиграция через сосудистую стенку и дальнейшее продвижение в место повреждения по градиенту концентрации ИЛ-8 и других хемотаксических факторов [11]. В очаге воспаления секреция цитокинов, ферментов и других биологически активных веществ нейтрофильными клетками снижает их подвижность [9].

Показано, что нейтрофилы обладают способностью продуцировать молекулы адгезии к эндотелию в течение первых 15 минут после повреждения и даже мигрировать против кровотока [6].  Кроме этого, нейтрофильные гранулоциты могут эффективно ограничивать собственное поступление в очаг воспаления за счет синтеза молекул, ингибирующих экспрессию интегринов и изменения цитоскелета [12]. 

Также исследования последних лет сообщают о способности нейтрофильных гранулоцитов возвращаться обратно в кровоток после выхода из сосудов в ткань, хотя ранее движение нейтрофилов считалось однонаправленным, что может иметь определенное значение в завершении острого воспаления [10, 12]. Экспериментальные работы показали, что обратная миграция  находится под контролем ряда молекул адгезии эндотелиоцитов посткапиллярных венул в местах клеточных контактов, снижение концентрации которых активирует возвращение нейтрофилов в кровоток. Главным медиатором, снижающим количество данных молекул адгезии, является лейкотриен В4 (ЛТВ4), стимулирующий выброс нейтрофилами фермента эластазы, расщепляющей адгезивные молекулы и обеспечивающей таким образом возвращение клеток в кровеносное русло [10]. 

Более поздние исследования представляют данные, что большинство нейтрофилов после движения по градиенту хемотаксических веществ могут изменять свое направление на противоположное от хемоаттрактанта, названное ретротаксисом. Показано, что ретротаксис прекращается при осуществлении нейтрофилами фагоцитоза. На основе полученных данных исследователями  был выдвинут ряд предположений: во-первых, в условиях асептического воспаления обратное движение и возврат в кровоток нейтрофильных клеток могут способствовать более быстрому их удалению из очага воспаления и восстановлению гомеостаза в нем, во-вторых, в зоне микробного воспаления прекращение ретротаксиса нейтрофилов в условиях фагоцитоза инфекционных агентов предотвращает их распространение за пределы очага повреждения.

Однако возврат активированных нейтрофильных гранулоцитов в кровоток с возможностью попадания в другие ткани организма также может иметь негативное значение за счет утяжеления и вероятной генерализации процесса [10].

Первоначально в очаг повреждения поступают необходимые в процессе воспаления провоспалительные нейтрофилы N1, их дефицит может определять развитие тяжелых местных повреждений [5].  В целом, адекватное течение и завершение воспалительного процесса возможно при реализации следующей клеточной последовательности: сначала в очаге воспаления находятся N1, затем – N2, которые в дальнейшем замещаются первоначально провоспалительными макрофагами (М1), а впоследствии – противовоспалительными макрофагами (М2) [5].

В очаге воспаления посредством комплементарных адгезивных рецепторов нейтрофилы формируют лейкоцитарный вал [13] и реализуют свои основные функции: 1) фагоцитоз, 2) дегрануляцию, 3) продукцию цитокинов, 4) образование ВНЛ, 5) образование эктосом [9, 14].

Фагоцитоз – процесс поглощения патогена клеткой с образованием фаголизосомы и запуском уничтожения агента кислород-зависимыми и кислород-независимыми механизмами  [14, 15].

Фагоцитоз нейтрофилами опсонизированных флогогенов происходит в течение нескольких минут, поглощение бактерий и грибков при этом приводит клетки в состояние покоя, похожее на обратимый апоптоз [9]. Кислород-зависимый механизм осуществляется посредством активных форм кислорода, кислород-независимый – за счет эффекта антимикробных факторов гранул нейтрофилов [14].

Активные формы кислорода в фагоцитирующих клетках (нейтрофилах, макрофагах) образуются в процессе респираторного (дыхательного) взрыва с участием мембраносвязанного фермента НАДФ-оксидазы, которая переводит кислород в супероксидный радикал, являющийся субстратом для последующего образования гидроксильных радикалов, синглетного кислорода и перекиси водорода [14, 16]. В цитоплазме нейтрофилов содержатся азурофильные (первичные), специфические (вторичные), желатиназные гранулы и секреторные везикулы, содержащие пептиды и белки, многие из которых имеют антимикробные эффекты: лизоцим, миелоперокидаза, эластаза, дефензины и другие. С помощью биологически активных веществ гранул осуществляется антимикробная функция полиморфноядерных лейкоцитов [7].

В 2004 г. были открыты внеклеточные нейтрофильные ловушки – новый механизм действия полиморфноядерных лейкоцитов. ВНЛ состоят из ДНК, гистонов, белков гранул: миелопероксидазы, лизоцима, лактоферрина и других [14, 17]. В формировании ВНЛ важное значение имеют НАДФ-оксидаза, участвующая в образовании активных форм кислорода, нейтрофильная эластаза и миелопероксидаза, приводящие к деконденсации хроматина, деградации цитоскелета и ядерной мембраны [6, 18, 19]. В процессе образования ВНЛ нейтрофилы подвергаются морфологическим изменениям. В течение нескольких минут после активации клетки сплющиваются и прикрепляются к субстрату, затем ядро утрачивает дольки, происходит деконденсация хроматина, мембраны ядра отделяются друг от друга. Данные изменения формируются в течение 1 часа. Далее идет упаковка ядерной оболочки в везикулы, а цитоплазма с нуклеоплазмой  образуют гомогенную массу. Нейтрофилы округляются, происходит разрыв клеточной мембраны с выбросом внутреннего содержимого во внеклеточное пространство, формируется ВНЛ [7, 12].

Все основные компоненты ВНЛ (гистоны, ДНК, активные формы кислорода, ферменты) имеют значительный противоинфекционный потенциал и представляют собой защитный механизм. Кроме этого, ловушки образуют барьер, препятствующий распространению флогогена за пределы очага воспаления. [3]. ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα усиливают процесс образования ВНЛ [5].

Выброс ловушек в межклеточное пространство  сопровождается гибелью нейтрофильных гранулоцитов, называемой нетозом. Показано, что размеры ВНЛ при ряде условий могут превышать размеры клетки-источника в 10–15 раз.

Исследования последних лет обнаружили разные морфологические типы нетоза: классический и быстрый. Классический вид нетоза заканчивается гибелью клетки и осуществляется примерно за 3 часа, быстрый вариант нетоза не приводит к разрушению нейтрофила и реализуется за 5–60 минут. В ходе быстрого нетоза ядра нейтрофилов становятся более круглыми и плотными, происходит разделение внешней и внутренней ядерных мембран с образованием ДНК-содержащих пузырьков, которые секретируются во внеклеточное пространство без разрушения клетки, где из везикул высвобождается ДНК, имеющая ограниченную протеолитическую активность. ВНЛ классического типа имеют больший объем и могут распространяться на более дальние расстояния, нежели ловушки быстрого нетоза, и задерживать не только микроорганизмы, но и клетки тканей. Основоформирующие нити ДНК в ловушках классического нетоза располагаются по одной либо пучками, в ловушках быстрого нетоза нити ДНК одиночные. Кроме того, классический нетоз обладает феноменом индукции – в рядом расположенных нейтрофилах также начинается нетоз при достижении их ВНЛ других клеток [20].

Хотя образование ВНЛ имеет защитное значение, появляется все больше данных о вовлеченности ловушек в патогенез различных заболеваний. Так ВНЛ участвуют в развитии аутоиммунных болезней, васкулитов, онкогенезе, способствуют тромбозу вследствие фиксации тромбоцитов и факторов свертывания крови [6, 14, 18, 19]. Избыточное образование ловушек приводит к прямому повреждению окружающих тканей. Эктрацеллюлярные аутоантигены ВНЛ могут спровоцировать чрезмерный иммунный ответ и оказать провоспалительное действие за счет синтеза активных радикалов кислорода и цитокинов [17]. Обнаружение и высокий уровень ВНЛ в настоящее время рассматриваются в качестве признака тяжелого течения патологического процесса с большой вероятностью неблагоприятного исхода [5].

Эктосомы представляют собой внеклеточные везикулы размером 50–200 нм, образуемые нейтрофилами, модулирующие иммунный ответ, воздействуяют на клетки эндотелия, нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и обладают антимикробным эффектом [14].  Эктосомы оказывают противовоспалительное действие, усиливая синтез макрофагами ТФРβ и снижая – ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα, запуская таким образом формирование их противовоспалительного фенотипа [10].

         Активированные нейтрофилы в очаге воспаления вовлекаются в синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, Г-КСФ и другие), участвующих во взаимодействии фагоцитарных клеток, действуя паракринно на макрофаги, аутокринно – на нейтрофилы [9]. Нейтрофилы также стимулируют миграцию моноцитов в воспалительный очаг путем секреции ИЛ-6 и других медиаторов воспаления.

Нейтрофилы являются необходимым фактором очищения очага воспаления от продуктов клеточного и тканевого распада вне зависимости от его этиологии [5].

На более поздних стадиях в очаге воспаления нейтрофилы подвергаются апоптозу с последующим фагоцитированием их макрофагами – эффероцитоз. При этом увеличивается фагоцитарная активность макрофагов, происходит их дифференцировка в сторону М2 противовоспалительного ряда, снижается миграция нейтрофилов из сосудов в ткань, активируется апоптоз соседних нейтрофилов, запускается противовоспалительный каскад, что способствует разрешению острого воспаления [7, 10]. Именно макрофаги завершают нейтрофильную фазу воспаления и инициируют либо заживление очага повреждения, либо его пролонгирование с переходом в хронический вариант [5].

         Продолжительность лейкоцитарной фазы воспаления при асептическом воспалении у млекопитающих составляет 12–24 часа [13].

Макрофагическая фаза воспаления

Нейтрофилы очага воспаления запускают следующую фазу воспалительного процесса – макрофагическую, выделяя хемотаксические медиаторы для моноцитов, индуцирующие изменения в структуре клеток эндотелия с активацией эмиграции мононуклеаров из сосудов в поврежденную ткань [10]. Активированные эндотелиоциты сосудов очага воспаления синтезируют моноцитарные хемоаттрактанты: макрофагальный воспалительный пептид 2 (MIP-2), макрофагальный воспалительный пептид 1α (MIP-1α), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), а также – адгезивные молекулы, фиксирующие циркулирующие моноциты [21].

В настоящее время известны три популяции циркулирующих моноцитов: классические с высокой фагоцитарной способностью, промежуточные с иммунорегуляторной функцией, патрулирующие (неклассические) с высоким сродством к эндотелию и провоспалительными характеристиками. Классические моноциты составляют около 80–95 % циркулирующих мононуклеаров, имеют большое количество рецепторов к МСР-1, высокую фагоцитарную активность, в связи с чем называются «клетками-мусорщиками». Они синтезируют активные формы кислорода и азота, лизоцим, ферменты. В презентации антигена, пролиферации Т-клеток, синтезе ИЛ-1, ФНОα при воспалении задействованы промежуточные моноциты, процентное содержание которых в кровотоке приблизительно 2–8 %. Патрулирующие моноциты осуществляют мониторинг эндотелия сосудов на предмет выявления повреждений, имеют провоспалительную направленность, участвуют в заживлении тканей. Их процентное содержание в крови 2–11 %. В воспалительном процессе принимают участие все три разновидности моноцитов.  В начале воспаления из костного мозга выходят классические мононуклеары, которые впоследствии могут трансформироваться в промежуточные и неклассические клетки [22, 23].

В ткани очага воспаления моноциты дифференцируются в макрофаги преимущественно под влиянием макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) [24, 25], что сопровождается уменьшением их двигательных и увеличением поглотительных функций [13]. В процессе формирования острого воспаления нейтрофильные гранулоциты и макрофаги являются тесными союзниками, эффекторным потенциалом которых определяется успешность удаления воспалительного фактора.

В очаге воспаления макрофаги синтезируют цитокины: ИЛ-1, ФНОα, ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ряд других [2, 10]. 

Особенности тканевого микроокружения и флогогенного фактора влияют на поляризацию макрофагов с приобретением ими определенного фенотипа и спектра выполняемых функций. Активированные макрофаги подразделяются на две фенотипических группы: классические провоспалительные М1 и альтернативные противовоспалительные М2 [10, 26, 27, 28].  

Провоспалительный М1-фенотип формируется под воздействием ИФНγ, липополисахарида бактериальной стенки, ГМ-КСФ, альтернативный М2-фенотип – под влиянием ИЛ-4, ИЛ-13, глюкокортикостероидов, ТФРβ [22, 26].  Между фенотипами имеются не только функциональные различия, но и морфологические: у М1-макрофагов форма округлая, а у М2 – вытянутая, подобная фибробластам [29]. Классически активированные макрофаги вырабатывают широкий ряд провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНОα, др.), активные формы кислорода и азота, стимулируют Т-хелпер-1 (Тх1) иммунный ответ, экспрессируют на своей мембране белки главного комплекса гистосовместимости II класса. На первых стадиях воспалительного процесса нейтрофилы активируют формирование М1 фенотипа макрофагов. Таким образом, М1 запускают и поддерживают воспалительный процесс, участвуют в элиминации флогогена, обладают мощной цитотоксической и антимикробной активностью [10, 22, 23, 26, 28]. Альтернативные М2 макрофаги вырабатывают противовоспалительный спектр цитокинов (ИЛ-10, ТФРβ, др.), ростовые факторы, имеют «мусорные» рецепторы, активируют Т-хелпер-2 (Тх2) иммунитет, ангиогенез, процессы пролиферации фибробластов и образование внеклеточного матрикса, реализуют свои эффекты на поздних этапах воспаления и являются необходимым компонентом для его завершения и восстановления тканевого дефекта [22, 23, 26, 28]. Также немаловажным фактором, способствующим трансформации макрофагов в М2 тип, служит фагоцитоз этими клетками апоптозных нейтрофилов [10]. Однако макрофаги обладают хорошей пластичностью, что позволяет им менять свой фенотип при возникновении новых стимулов. Данная особенность лежит в основе некоторых заболеваний человека, при которых поражается М1/М2 баланс [22]. Так, избыточность М1 может привести к сильному повреждению тканей, а М2 – к избыточному фиброзированию, аллергическим реакциям и повышенному риску инфицирования за счет высокой секреции ИЛ-10 [16].

Поляризация макрофагов происходит не только при патологии, но и в физиологических условиях. Так, М-КСФ увеличивает формирование М2-подобного фенотипа, что ограничивает ненужную активацию клеток на обычные стимулы клеточного окружения, а ГМ-КСФ, наоборот, способствует М1-трансформации, необходимой для быстрого обезвреживания патогенных факторов  [26].  

Моноциты и макрофаги, подобно нейтрофилам, имеют способность к образованию экстрацеллюлярных ловушек [5]. Рядом исследователей показано, что макрофаги могут поглощать ВНЛ путем эндоцитоза. При этом захват макрофагами ВНЛ с микробными компонентами провоцирует сильный выброс основных провоспалительных цитокинов, активирующих соседние мононуклеары, что формирует более мощный защитный ответ на инфекцию [10].

Максимальное накопление моноцитов/макрофагов в очаге асептического воспаления наблюдается на 2–5 сутки после повреждения [13].

Наступление и завершенность последней фибробластической стадии воспаления определяются степенью устранения флогогена и некротических масс, накоплением апоптотических клеток и телец, своевременной сменой спектра цитокинов и медиаторов с провоспалительного (ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-2 и другие) на противовоспалительный (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФРβ и другие) [5].

Фибробластическая фаза воспаления

Устранение флогогенного фактора ведет к включению процессов восстановления дефекта ткани [26].  В ряде случаев может наблюдаться полная регенерация. Например, такой способностью обладают эпителиальные ткани, поэтому после острых пневмонии и гепатита структура легких и печени может восстановиться до первоначальных параметров. Однако при глубоком повреждении и вовлечении неэпителиальных структур регенерация будет неполной с формированием соединительной ткани фибробластами.

Активация миграционных, пролиферативных и синтетических возможностей фибробластов осуществляется медиаторами и цитокинами, секретируемыми на предыдущих стадиях воспаления нейтрофилами и макрофагами [13]. Нейтрофилы играют немаловажную роль для регенерации ткани очага повреждения, выделяя ростовые факторы и проангиогенные белки, способствующие ангиогенезу, а также обеспечивая поступление моноцитов/макрофагов в зону воспаления [30]. Макрофагами синтезируются факторы роста для фибробластов и эндотелиоцитов очага повреждения, что является важным компонентом запуска репаративной фазы воспаления. ТФРβ, секретируемый макрофагами, тромбоцитами и фибробластами, вызывает миграцию клеток фибробластического ряда в очаг воспаления и образование внеклеточного матрикса [31]. Провоспалительный ИЛ-1 увеличивает образование фибробластов, стимулирует синтез компонентов соединительной ткани, повышает секрецию фибробластами простагландинов, факторов роста и некоторых цитокинов [32].

В структуре воспалительного процесса активация фибробластов имеет определенную последовательность: 1) пролиферация фибробластичеких клеток; 2) миграция их в очаг повреждения; 3) ориентация в параллельные ряды; 4) синтез коллагена и гликозаминогликанов; 5) организация соединительной ткани [33].

Фибробластические клетки являются главными источниками коллагена. Образование полипептидной цепи коллагена происходит на рибосомах фибробластов с дальнейшей пространственной организацией во внеклеточном пространстве. Первыми из молекулы тропоколлагена путем «самосборки» формируются протофибриллы, которые соединяются по 4–5 штук и образуют микрофибриллы. В комплексе с протеогликанами микрофибриллы формируют фибриллы размером от 10 до 300 нм, а последние участвуют в синтезе коллагеновых волокон, в состав которых также входят гликозаминогликаны, гликопротеины и неколлагеновые белки. Наконец, множество волокон, собираясь, составляют коллагеновые пучки толщиной до 150 мкм [34]. Количество коллагена в очаге воспаления определяется как объемом его образования, так степенью ремоделирования, осуществляемого матриксными металлопротеиназами, расщепляющими избыток коллагена [35].

Первые фибробласты появляются в очаге воспаления на 2–3 сутки от его начала, где происходит их ориентация в параллельные ряды [33]. Важное значение в процессе построения соединительной ткани имеет белок фибронектин, регулирующий адгезию, миграцию, дифференцировку и рост клеток [34]. Процесс организации соединительной ткани начинается на 10–15 сутки от начала воспалительного процесса и заключается в дифференцировке фибробластов в малоактивные фиброциты и фиброкласты. Последние клетки  осуществляют резорбцию коллагеновых волокон, фагоцитируя их, либо секретируя коллагеназы. Таким образом происходит уменьшение массы соединительной ткани в очаге воспаления [36].  

Хроническое воспаление

Адекватное течение и прекращение острого воспалительного процесса происходят при прекращении накопления нейтрофилов, восстановлении проницаемости сосудов, поступлении макрофагов и фагоцитозе ими апоптотических нейтрофилов и продуктов тканевого распада [10].

Хроническое воспаление часто является результатом неправильного, малоэффективного либо незавершенного лечения острого процесса. Также причинами затягивания воспалительного процесса могут быть неблагоприятные факторы, связанные как с особенностями воспалительного агента (крупные размеры, многократность действия, физико-химические параметры, антигенность, устойчивость к антимикробным препаратам и другие), так и со свойствами макроорганизма (стресс, снижение резистентности, нарушения иммунной системы, метаболические нарушения, генетическая патология и другие) [37].   

Важнейшее значение для всех этапов воспалительного процесса имеют моноциты и макрофаги, в связи с чем нарушение их функций и регуляторных эффектов приводит к хронизации воспаления [26]. Показано, что при хроническом варианте воспаления снижается апоптоз нейтрофилов, а продолжительность жизни нейтрофилов становится чрезмерной, что увеличивает степень повреждения ткани [12] и значительно продлевает нейтрофильную фазу воспаления. Также часто характерны инфильтрация лимфоцитами и более позднее наступление макрофагической и фибробластической клеточных реакций на начальных этапах формирования хронического процесса. В дальнейшем регистрируется нарастание макрофагальной фазы на фоне ослабевания нейтрофильной, возможны повторы инфильтрации очага воспаления лимфоцитами, макрофагами и фибробластами [38].  

Для хронического воспаления характерно прогрессирующее течение с постепенным накоплением внутриклеточных молекул повреждения, нарастанием аутофагии, продукции локальных провоспалительных цитокинов и медиаторов, увеличением содержания М2-фенотипа макрофагов и лимфоцитов, усилением тканевой деструкции с выраженным фиброзом [5]. Постоянно  высокая концентрация активных форм кислорода и азота в органах и тканях на фоне длительного воспалительного процесса может приводить к их повреждению, перерождению нормальных клеток в злокачественные и развитию других патологий [16].

При хроническом течении воспалительного процесса в крови часто регистрируются увеличенные концентрации ФНОα, ИФНγ и ИЛ-10 [26].

Заключение

В представленных лекциях были освещены основные этапы воспаления, механизмы их формирования и регуляции. В клинической практике врачи всех специальностей обязательно встречаются с явлениями воспалительного процесса. При этом локализованное воспаление может сопровождаться системными проявлениями, что значительно утяжеляет заболевание и прогноз. Знание основных патогенетических закономерностей воспалительного процесса поможет в определении правильной тактики лечения пациентов, а также открывает перспективы для разработки принципиально новых методик в терапии, в том числе направленной на основные регуляторы данного процесса – цитокины.