ВОСПАЛЕНИЕ – ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС: ЛЕКЦИЯ 1 (АЛЬТЕРАЦИЯ, СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ)

В ответ на повреждение ткани практически мгновенно начинается реализация процессов воспаления и гемостаза, направленных на ограничение очага деструкции за счет остановки кровотечения, устранения девитализированных тканей, патогенов, микроорганизмов и заживления раневой поверхности. При этом воспалительная реакция сопровождается повышением проницаемости сосудов, миграцией клеток в очаг повреждения, секрецией медиаторов и цитокинов [1].

Воспаление – это универсальный защитно-приспособительный компенсаторный процесс, сформированный в ходе эволюционного  развития в ответ на повреждение различной природы, состоящий из поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови, соединительной ткани с участием иммунных и репаративных механизмов, направленных на локализацию и устранение воспалительного агента и восстановление поврежденной ткани [2, 3].

Немаловажную роль в воспалении играют механизмы иммунной защиты, в связи с чем, в последнее десятилетие его стали рассматривать в качестве проявления реакций врожденной защиты. Однако надо учитывать, что, с одной стороны, иммунный ответ направлен на саногенез и коррекцию повреждения, но, с другой стороны, он может становиться фактором, отягчающим воспалительную реакцию [4].

Фактор, вызывающий воспалительную реакцию, называется флогогеном. Флогогены могут иметь экзо- и эндогенное происхождение и подразделяются на биологические (бактерии, вирусы, паразиты, грибы), физические (излучение, высокие и низкие температуры, вибрация), механические (удар, сдавление, разрыв), иммунологические (иммунные комплексы, антигены, аутоантитела), химические (кислоты, щелочи, лекарственные препараты) или метаболические (продукты  нарушенного метаболизма, например, отложение солей мочевой кислоты, образование желчных камней) [5].

Повреждение и гибель клеток сопровождаются высвобождением их содержимого с активацией системы врожденного иммунитета и запуском воспалительной реакции [6], протекающей в типичных случаях быстро с эффективной элиминацией причинного фактора (острое воспаление) [7] и являющейся самоограничительным процессом вследствие четкой регуляции и преемственности ее стадий [8]. Острое течение воспалительного процесса может сопровождаться системной реакцией со стороны организма, называемой острофазовым ответом. При этом чрезмерно избыточная неконтролируемая продукция компонентов этого ответа, особенно провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли α (ФНОα), приводит к развитию системной воспалительной реакции, гиперактивации иммунных клеток с повторным высвобождением ими биологически активных веществ и формированием порочного патогенетического круга. Возникновение описанной положительной обратной связи в среде медиаторов приводит к сильному разрушению тканей очага воспаления с распространением процесса на близлежащие тканевые структуры, поступлению провоспалительных цитокинов в кровоток, генерализации патологического процесса [9].

Результатом неспособности эффективно устранить флогоген часто является стойкая активация иммунной системы, повреждение тканей с вероятностью длительного течения воспалительного процесса и возникновения заболеваний (хроническое воспаление). Для нормального протекания воспаления имеет немаловажное значение метаболическая поддержка и энергообеспечение эффекторных его механизмов, особенно в случае микробной этиологии процесса [3]. Целью воспалительного процесса микробного происхождения является ограничение и санация очага инфекции. Отсутствие внешнего инфекционного агента приводит к формированию «стерильного» воспаления, сутью которого является быстрое очищение организма от поврежденных тканей и последующего заживления [7].

К классическим местным признакам воспаления относятся боль, краснота, жар, опухание, нарушенная функция ткани и органа. Из системных проявлений регистрируются увеличение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз в крови, общая слабость, повышение температуры тела,  ускорение метаболических процессов, явления интоксикации, изменение реактивности иммунологической защиты организма и др. [5].

Воспаление относится к фундаментальным патологическим процессам, которые составляют патофизиологическую основу многих заболеваний человека. Следовательно, изучение воспалительного процесса и механизмов его развития является необходимым для понимания патогенеза многих заболеваний человека, с которыми сталкивается в своей практической деятельности врач любой специальности.

Классификация воспаления

Различают несколько принципов классификации воспалительного процесса. Согласно классификации по характеру сосудисто-тканевой реакции выделяют альтеративный, экссудативно-инфильтративный и продуктивный варианты. Альтеративное воспаление характеризуется яркой выраженностью явлений повреждения, вплоть до некроза, с их преобладанием над экссудативно-инфильтративными  и пролиферативными процессами. Встречается такой тип воспаления чаще всего в паренхиматозных органах и тканях (миокард, печень, почки, скелетные мышцы) при инфекционных заболеваниях и интоксикациях, поэтому называется еще паренхиматозным. При выраженных некробиотических изменениях воспаление называется некротическим. Экссудативно-инфильтративный воспалительный процесс обусловлен преобладанием нарушений системы микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией над другими фазами. Пролиферативный, или продуктивный, тип воспалительной реакции отличается доминированием процессов образования соединительной ткани над альтеративными и экссудативно-инфильтративными явлениями. Такое воспаление характерно для хронически протекающих заболеваний (туберкулез, сифилис, др.), острых гранулематозных инфекционных процессов (брюшной и сыпной тиф, васкулиты, др.), длительного раздражения кожного покрова химическими агентами, также оно формируется вокруг животных паразитов и инородных тел. С точки зрения патоморфологии продуктивное воспаление подразделяется на гранулематозный и диффузный подтип [5].

Классификация воспаления по скорости его протекания включает острый, подострый и хронический типы. Острая воспалительная реакция имеет выраженную интенсивность, сравнительно небольшую продолжительность, должна завершиться в течение 2–3 недель. Подострый вариант характеризуется клинической продолжительностью ориентировочно в 3–6 недель. Хроническое воспаление отличается слабой интенсивностью и большой продолжительностью – от нескольких месяцев до многих лет и десятилетий; может быть первичным и вторичным (вследствие перехода острого воспаления в хроническое). Развитие первичного хронического воспаления в первую очередь определяется свойствами флогогена, вторичного хронического – особенностями реактивности организма.

Этиологически выделяют асептическое (стерильное), септическое (микробное), вызванное патогенной микрофлорой, вирусное, грибковое, паразитарное и иммунное.

Структура воспалительного процесса

В патогенезе воспалительного процесса выделяют следующие фазы: альтеративную, экссудативную (фазу отека), лейкоцитарную, макрофагическую и фибробластическую [10]. Перечисленные фазы характеризуются разными видами ведущих клеток-эффекторов, а каждый из этапов процесса воспаления подготавливает и запускает следующий [11].

Кроме вышеназванных фаз, в структуре воспаления различают два этапа: провоспалительный катаболический и репаративный анаболический. В первом осуществляется цитотоксическая реакция клеток воспаления, в особенности макрофагов, производится санация очага повреждения от патогенной микрофлоры и разрушенных компонентов тканей. Далее реализуется репаративный, анаболический, ростостимулирующий этап, когда происходит заживление очага повреждения за счет активации ростовых и ангиогенных механизмов, наблюдается восстановление органа или ткани [12, 13].

Альтерация

Альтеративная фаза воспалительного процесса включает первичное повреждение и вторичное самоповреждение тканей, что сопровождается  расстройством тканевого метаболизма – дистрофией.

Инициальным звеном воспаления является активация тканевых макрофагов с секрецией ими провоспалительных цитокинов, в первую очередь, ИЛ-1, которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при развитии острого воспалительного ответа. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких, как гистамин, простагландины (ПГ) и других, ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме [11]. При моделировании острого варианта воспалительного процесса было показано, что уровень ИЛ-1 возрастает в первые сутки эксперимента, достигает максимальных значений к 72 часам и, затем, быстро снижается в течение первой недели от начала воспаления [1].

Первичная альтерация является результатом прямого повреждения флогогеном клеточных структур ткани, вследствие которого повышается проницаемость клеточных и субклеточных мембран.

Вначале под влиянием воспалительного агента интенсивность обмена веществ несколько повышается, а затем, по мере нарастания повреждения, этот процесс резко ослабевает, развивается энергодефицит с накоплением недоокисленных продуктов метаболизма, клетки подвергаются дистрофическим изменениям вплоть до развития некроза. Из различных клеток высвобождаются лизосомальные ферменты (гликолитические, липолитические и протеолитические), активизирующие в ткани катаболические реакции гликолиза, липолиза и протеолиза. Медиаторы, в том числе ферменты, оказывают повреждающее воздействие, что сопровождается дальнейшим разрушением клеток, соответствующим уже вторичной альтерации. Вторичное самоповреждение ткани очага воспаления начинается через несколько секунд - минут после воздействия флогогена по периферии зоны первичной альтерации.

В структуре первичной альтерации выделяют несколько последовательных фаз: начальных, обратимых, необратимых и посмертных изменений. В фазу начальных изменений наблюдаются нарушения энергетики клетки, замедляется синтез аденозинтрифосфата (АТФ), накапливаются недоокисленные продукты обмена, что постепенно приводит к повышению проницаемости клеточных мембран, но структурные изменения в клетке еще отсутствуют. Фаза обратимых изменений морфологически соответствует стадии зернистой дистрофии. Происходит прогрессирование недостаточности АТФ, приводящее к структурным изменениям клеточных органелл, преимущественно митохондрий, в матриксе которых накапливаются ионы натрия и вода, формируется отек митохондрий, сопровождающийся деформацией их крист, что еще больше усугубляет энергодефицит. Фаза необратимых изменений характеризуется полным прекращением синтеза АТФ, белка, выравниванием концентраций ионов в клетке и межклеточном пространстве, набуханием лизосом. Морфологически данная фаза соответствует стадии балонной дистрофии. В фазу посмертных изменений (некроза) происходит дезинтеграция клеточных структур и разрушение клеток. Альтерация завершается некрозом воспаленной ткани с образованием язв, ран и других дефектов.

Итогом альтеративно-дистрофических изменений являются физико-химические сдвиги в поврежденной ткани: ацидоз, гиперонкия, гиперосмия. Ацидоз формируется за счет накопления продуктов распада жирового (жирные кислоты) и углеводного обменов (молочная кислота); гиперосмия обусловлена повышением концентрации осмоактивных веществ (ионы, соли, органические соединения с низкой молекулярной массой); гиперонкия образуется вследствие возрастания концентрации белковых молекул, поступающих из разрушенных клеток и кровотока в процессе экссудации [14, 15].

Реакции микроциркуляции (экссудативная фаза)

Экссудативная фаза воспалительного процесса имеет очень важное значение, т. к. особенности и выраженность сосудистой реакции с увеличением проницаемости сосудов определяют вариант течения воспаления. Реакция микроциркуляторного русла возникает вслед за повреждением клеток и тканей в ответ на действие медиаторов воспаления, характеризуется нарушением кровотока, повышением проницаемости сосудов, появлением плазматической экссудации, эмиграции клеток, фагоцитозом.

Медиаторы подразделяются на гуморальные, активируемые путем ограниченного протеолиза в плазме либо тканевой жидкости,  и клеточные, синтезируемые клетками, реализующими воспаление. Биологически активные вещества по химической структуре представлены разными группами: низкомолекулярные кислородсодержащие радикалы, пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы, биогенные амины [5] .

Многие медиаторы образуют сигнальные цепи, с помощью которых могут активировать или освобождать друг друга. При этом один и тот же медиатор, действуя на разные типы рецепторов или различные клетки-мишени может вызывать неодинаковые, и даже, антагонистические эффекты. Биологически активные вещества обладают рядом общих принципов действия, к которым относятся: полифункциональность – один и тот же медиатор может иметь разные точки приложения, т. е. действовать на несколько реакций воспаления; взаимозаменяемость – многие медиаторы обладают схожими эффектами; избыточность – медиаторы синтезируются с избытком, что может привести к развитию их патологических эффектов [16].

Влияние медиаторов осуществляется посредством ферментативного действия, либо взаимодействия с соответствующими рецепторами, либо прямого повреждения компонентов тканей (активные формы кислорода).

К основным гуморальным медиаторам воспаления относятся компоненты системы комплемента, кининовой, свертывающей и фибринолитической систем.

Кинины обладают сосудорасширяющим, болевым (стимуляция ноцицепторов) эффектами, увеличивают проницаемость сосудов, синтез ПГ, спазмируют гладкую мускулатуру, образуются из кининогенов под влиянием калликреинов в плазме (брадикинин) и в тканевой жидкости (каллидин). Пусковым фактором их синтеза является активация фактора Хагемана при повреждении ткани, превращающего прекалликреины в калликреины. Кинины относятся к короткоживущим медиаторам (время полужизни брадикинина в плазме около 30 сек.), быстро расщепляются карбоксипептидазой [5]. Система комплемента в физиологических условиях присутствует в плазме в малых количествах и  неактивном состоянии, активация ее возможна по классическому (под влиянием комплекса антиген-антитело) и альтернативному путям (без участия иммунных комплексов). К основным компонентам системы комплемента относятся: мембраноатакующий комплекс (С_5b-С₉), реализующий комплемент-зависимую тканевую деструкцию; анафилатоксины (С_3а, С_5а), стимулирующие дегрануляцию тучных клеток с выбросом гистамина, спазм гладкой мускулатуры, хемотаксис лейкоцитов, повышающие сосудистую проницаемость; опсонины (С_3b, С_4b), облегчающие фагоцитоз [17]. Факторы свертывающей и фибринолитической систем крови (фибринопептиды, продукты деградации фибрина) активируют функции лейкоцитов, их адгезию к эндотелию. Перечисленные системы комплемента, фибринолиза, свертывающая и кининовая составляют сторожевую (контактную) полисистему плазмы крови.

Среди клеточных медиаторов в процессе воспаления немаловажную роль играют гистамин, производные арахидоновой кислоты, ферменты лизосом, активные формы кислорода, цитокины и ряд других.

Гистамин находится в базофилах, тучных клетках, тромбоцитах, образуется под влиянием гистидиндекарбоксилазы из гистидина, высвобождается в результате физиологического экзоцитоза или при повреждении и разрушении клеток. Либераторами гистамина являются бактериальные токсины, протеазы, термические агенты, С₃ и С₅ фракции комплемента и другие. Свое действие гистамин осуществляет через различные типы рецепторов. К эффектам через Н₁-рецепторы относятся повышение сосудистой проницаемости, спазм гладкой мускулатуры, активация хемотаксиса и лимфоцитотоксичности, генерация липидных медиаторов, подавление номотопного водителя сердечного ритма. Н₂-рецепторы обеспечивают гистаминовые бронходилатацию, расширение артериол, аритмогенный эффект, торможение хемотаксиса и дегрануляции, стимуляцию супрессорного действия лимфоцитов. Эффекты, опосредуемые совокупностью рецепторов (Н₁+Н₂) – боль, зуд, гиперсекреция слизи, фибрилляция. При обычном течении воспаления гистамин действует преимущественно через Н₂-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Н₁-рецепторы на моноцитах, стимулируя их. Таким образом, наряду с провоспалительными сосудистыми эффектами, он оказывает противовоспалительное действие .

Лизосомальные ферменты и активные радикалы кислорода, в первую очередь представляют собой медиаторы фагоцитоза, осуществляя тканевую деструкцию и микробоцидность [1].

К производным каскада арахидоновой кислоты относятся ПГ, лейкотриены (ЛТ), тромбоксаны. Арахидоновая кислота является важным компонентом фосфолипидов мембран разных клеток, образуется под влиянием фермента фосфолипазы А₂, имеет в дальнейшем два основных пути метаболизма: циклооксигеназный (фермент циклооксигеназа), в процессе которого синтезируются ПГ и тромбоксаны, и липооксигеназный (фермент липооксигеназа), дающий группу лейкотриенов. Простагландины обладают хемотаксической активностью для лейкоцитов, стимулируют ноцицепторы, вызывают вазодилатацию с повышением сосудистой проницаемости. ПГЕ₂ обладает эндопирогенностью, формируя лихорадку. ПГI₂  (простациклин) поддерживает жидкое состояние крови за счет торможения агрегации тромбоцитов и стимуляции системы фибринолиза, проявляя таким образом антагонистическое действие по отношению к тромбоксану А₂, обеспечивающему вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов. Также простациклин обладает стимулирующим действием на коллатеральный кровоток, тормозит развитие атеросклероза. Лейкотриены активируют лейкоциты, увеличивают сосудистую проницаемость, расширяют сосуды, спазмируют гладкую мускулатуру, особенно мелких бронхов (ЛТС₄, D₄, Е₄) [5].

Цитокины составляют большую группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма и осуществляющих связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами с целью вовлечения их в организацию единой регуляторной реакции защиты. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью.

Представители сети цитокинов обладают способностью осуществлять аутокринную, паракринную и эндокринную  регуляцию в отношении клеток-мишеней. Аутокринная регуляция реализуется посредством взаимодействия секретируемого клеткой регуляторного фактора со специфическими рецепторами, расположенными на той же самой клетке. В основе паракринных механизмов лежит действие цитокинов, продуцированных одними клетками на близлежащие клетки. Эндокринный механизм осуществляется за счет наличия системных, генерализованных эффектов у ряда цитокинов, попадающих в циркуляцию с возможностью воздействия на клетки многих органов.

К данной группе медиаторов относятся семейства интерлейкинов (ИЛ), интерферонов (ИФН), факторов некроза опухолей (ФНО), хемокинов, колониестимулирующих факторов (КСФ), трансформирующих факторов роста (ТФР) [16].

В зависимости от характера воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на провоспалительные и противовоспалительные. Одним из ключевых провоспалительных цитокинов является ИЛ-1 [18], из противовоспалительных – ИЛ-10 [19].

ИЛ-1 является плейотропным цитокином, оказывающим действие практически на все клетки организма. В гепатоцитах ИЛ-1 снижает синтез альбуминов, но увеличивает синтез белков «острой фазы», для продукции которых стимулирует катаболизм белков мышечной ткани с целью обеспечения необходимого количества аминокислот. ИЛ-1 активирует пролиферацию фибробластов, увеличивает продукцию ими ПГ, ростовых факторов, коллагена, коллагеназы, стимулирует миелопоэз, одновременно угнетая эритропоэз (ИЛ-1 – антагонист эритропоэтина). Под влиянием высоких концентраций ИЛ-1 могут формироваться гипертрофические или келоидные рубцы, обусловленные повышенным образованием грануляционной ткани. Под действием ИЛ-1 происходят ингибирование липазы, приводящее к увеличению кровяного пула триацилглицерина, а в костной, хрящевой и мышечной тканях – индуцирование синтеза протеиназ, что обусловливает резорбцию кости и хряща и миомаляцию. ИЛ-1 увеличивает прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул, вызывает вазодилатацию. Одним из наиболее важных биологических эффектов этого цитокина является активация лимфоцитов и, особенно, Т-хелперов (Тх). У нейтрофилов под действием ИЛ-1 наблюдается кислородный взрыв [1, 3, 13, 20, 21].

Системное влияние ИЛ-1 проявляется опосредованно на гипоталамус через синтез ПГЕ₂, что сопровождается лихорадкой и выработкой гипоталамических рилизинг-факторов, при этом ИЛ-1 является ключевым цитокином, опосредующим активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой цепи и увеличение уровня глюкокортикоидов за счет стимуляции секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Также описано прямое действие ИЛ-1 на кору надпочечников, приводящее к увеличению синтеза глюко- и минералокортикоидных гормонов [16]. ИЛ-1 оказывает токсическое действие на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, опосредует развитие инсулинорезистентности  [3].

Таким образом, обладая плейотропным характером биологической активности, ИЛ-1 регулирует практически все механизмы воспалительной реакции и иммунного ответа [2].

ФНОα также относится к основным цитокинам воспалительного процесса, обладая широким спектром биологического действия и оказывая мощное провоспалительное действие, особенно в патогенезе тканевого повреждения. Данный цитокин индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, синтез острофазовых белков, факторов роста и транскрипции, рецепторов, медиаторов воспаления, вызывает повреждение кровеносных сосудов, лихорадку, является хемоаттрактантом для нейтрофилов, стимулирует Т- и В-лимфоциты. ФНОα активирует сосудистый эндотелий, повышает проницаемость сосудов, активирует систему гемостаза в микроциркуляторном русле очага воспаления, синтез оксида азота макрофагами. Также он является стимулятором цитотоксичности, функций гранулоцитов, продукции эндогенных окислителей, апоптоза опухолевых и других клеток, вызывает кахексию, опосредуя гиперкатаболизм. ФНОα обладает контринсулярным действием, повышает количество адгезивных молекул эндотелия, активирует коллагеназу, фиброгенез, формирование многоядерных гигантских клеток, экспрессию генов ГКГС I, стимулирует гранулематоз [16].

Интерлейкин-8 (ИЛ-8) относится к классу хемокинов, имеет малые размеры и главное свойство в виде стимуляции направленной миграции нейтрофилов, а также базофилов и Т-лимфоцитов. Он вызывает экспрессию молекул клеточной адгезии и усиливает прилипание нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и субэндотелиальным матричным белкам. ИЛ-8 служит активатором респираторного взрыва и дегрануляции нейтрофилов, способствуя элиминации патогена и увеличивая бактерицидные свойства нейтрофилов, способствует выделению гистамина базофилами, ангиогенезу [22].

ИЛ-10 является ведущим противовоспалительным плейотропным цитокином с антивоспалительным и антицитокиновым действиями. Источниками ИЛ-10 являются моноциты/макрофаги, тучные клетки, Т-хелперы 2 типа (Тх2) и др. Увеличение уровня ИЛ-10 тормозит миграцию клеток в очаг воспаления, приводя к купированию воспалительного процесса, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, подавляет эффекторные функции макрофагов, Т-клеток, натуральных киллеров, нейтрофилов. Данный цитокин усиливает рост тучных клеток, экспрессию HLA-2 на В-лимфоцитах, В-клеточную пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов. ИЛ-10 защищает эндотелий сосудов, ослабляя эффекты ангиотензина II и восстанавливая активность синтазы оксида азота [19].

Трансформирующий фактор роста β (ТФРβ) представляет собой полифункциональный цитокин с преимущественно противовоспалительным действием. Полагают, что ТФРβ является цитокином системного действия, поскольку он и его рецепторы выявлены практически во всех типах клеток. Данный цитокин относится к важным регуляторам клеточной пролиферации, дифференцировки и формирования внеклеточного матрикса. ТФРβ является ингибитором пролиферации гемопоэтических стволовых и тимусных эпителиальных клеток, подавляет экспрессию рецепторов интерлейкинов на лимфоцитах, индуцирует тромбоцитарные факторы роста, стимулирует ангиогенез, синтез коллагеновой матрицы, активирует фибробласты. ТФРβ оказывает влияние на синтез белков экстрацеллюлярного матрикса, особенно, коллагена I и III типов и фибронектина, а также протеогликанов, снижает синтез протеиназ. Факторы роста соединительной ткани опосредуют превращение фибробластов в миофибробласты  под действием TGF-β. Также он индуцирует хемотаксис целого ряда клеток, в том числе макрофагов, Т-лимфоцитов [23].

Стадии нарушения системы микроциркуляции

Воздействие флогогена приводит к развитию сосудистых явлений в очаге воспаления, состоящих из кратковременного спазма артериол, артериальной гиперемии, венозной гиперемии и стаза. Однако перечисленные фазы в зависимости от варианта течения воспалительного процесса и особенностей вызвавшей его причины могут не всегда проявляться в типичной форме и в указанной последовательности.

Первой, очень кратковременной реакцией сосудов поврежденного участка ткани является спазм артериол длительностью в несколько секунд - минут. При этом артериолы и венулы сужаются, число функционирующих капилляров уменьшается, кровоток замедляется. Обеспечивается ваконстрикция сосудосуживающими медиаторами тромбоцитов и эндотелиоцитов (тромбоксан А₂, катехоламины). Защитное значение спазма сосудов определяется возможным снижением степени кровопотери в первые секунды после повреждения сосудистой стенки. Ишемия кратковременна вследствие быстрой инактивации катехоламинов и ЛТ, под влиянием, соответственно, моноаминоксидазы и арилсульфатазы.

Далее происходит вазодилатация, первоначально вызванная оксидом азота (NO), который продуцируется эндотелиальной NO-синтазой в ответ на стимуляцию эндотелия воспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6) и брадикинином, одновременно повышающим сосудистую проницаемость с развитием отека [5]. Развивается следующая фаза сосудистой реакции при воспалении – артериальная гиперемия, соответствующая ранней стадии повышения сосудистой проницаемости. Регистрируются увеличение количества функционирующих капилляров, скорости кровотока, лимфообразование и лимфоотток. Усиление притока крови сопровождается повышением давления в сосудах, оксигенации ткани очага воспаления, что обусловливает покраснение воспаленного участка, активизацию метаболизма с возрастанием локальной температуры. В патогенезе артериальной гиперемии участвуют все основные механизмы развития: нейротонический, нейропаралитический, метаболический. Нейротонический механизм артериальной гиперемии заключается в активации эффектов сосудорасширяющих парасимпатических нервов на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Под нейропаралитическим механизмом понимается снижение или отсутствие спазмирующих симпатических нервных влияний на гладкомышечный слой стенок артерий и артериол. Метаболический вариант патогенеза заключается в прямом расширяющем и увеличивающем проницаемость сосудов воздействии медиаторов воспаления.

Дальнейшая тенденция сосудистых изменений состоит в прогрессирующем замедлении кровотока в воспалительном очаге и формировании венозной гиперемии, соответствующей поздней стадии повышения сосудистой проницаемости. Данная стадия характеризуется замедлением кровотока, особенно, венозного оттока, значительным расширением капилляров и венул с нарастанием в них гидростатического давления, понижением парциального напряжения кислорода в воспалительном очаге и изменением окраски поврежденного участка на багрово-синюшный цвет. На этом этапе начинаются и достигают максимума активная экстравазация жидкости, краевое стояние лейкоцитов, их эмиграция и хемотаксис, т. е. явления экссудации.

Развитие венозной  гиперемии обусловлено механизмами, затрудняющими кровоток в сосудах очага воспаления, а именно: маргинация лейкоцитов, адгезия и агрегация тромбоцитов, микротромбообразование, «сладж-феномен» эритроцитов, набухание эндотелиоцитов и экспрессия ими под влиянием воспалительных медиаторов молекул клеточной адгезии, ухудшающих условия кровотока и способствующих повышению сосудистой проницаемости, сдавление венул и лимфатических сосудов отечной жидкостью.

Далее формируется стаз – полная остановка движения крови в сосудах воспалительного очага, имеющая смешанный патогенез и сочетающая черты истинного капиллярного и застойного венозного стаза [5, 24].

Венозная гиперемия и стаз представляют собой, в первую очередь, защитные процессы, блокирующие всасывание тканевой жидкости из очага воспаления и, таким образом, обеспечивающие барьерность воспалительного процесса и его защитную роль [5].

Экссудация

Под экссудацией понимают выход плазмы, белков и клеток крови из сосудов в ткань, сопровождающий расстройства микроциркуляции в очаге воспаления и обусловливающий такой признак воспаления, как припухлость.

Состав экссудата определяется причиной и степенью повреждения ткани, спектром и количеством присутствующих хемоаттрактантов. В зависимости от качественного состава различают серозный, гнойный, фибринозный, гнилостный, геморрагический, катаральный и смешанный варианты.

Серозный наиболее близок к транссудату, представляет собой прозрачный экссудат с умеренным количеством белка, в основном мелкодисперсного альбумина, небольшим количеством клеток, преимущественно лимфоцитов, характерен для воспаления серозных оболочек (серозный плеврит, перитонит, др.), реже встречается при воспалении в паренхиматозных органах. Гнойный экссудат является мутным, с зеленоватым оттенком, богат нейтрофилами, главным образом погибшими и разрушенными, ферментами, продуктами аутолиза тканей, альбуминами, глобулинами, обусловливающими высокую вязкость гноя, характерен для воспалительных процессов, вызванных кокковой инфекцией, патогенными грибками, химическими флогогенами. Фибринозный выпот отличается высоким содержанием факторов свертывания крови, особенно фибриногена, что является результатом значительного повышения проницаемости сосудов. При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин и выпадает в виде ворсинчатых масс или пленки, вследствие чего экссудат уплотняется. Различают крупозный вариант, если фибринозная пленка расположена рыхло, поверхностно и легко отделяется без нарушения целостности слизистой, формируется на однослойном эпителии, на тонкой соединительнотканной основе (наблюдается в желудке, кишечнике, трахее, бронхах). Когда пленка плотно спаяна с подлежащей тканью и ее удаление обнажает язвенную поверхность, говорят о дифтеритическом воспалении,  развивающемся на многослойном или переходном эпителии, на рыхлой толстой соединительнотканной основе (характерно для миндалин, полости рта, пищевода). Гнилостный экссудат имеет неприятный запах вследствие содержания анаэробной флоры и продуктов ее жизнедеятельности. Геморрагический экссудат имеет большое содержание эритроцитов, придающее ему розовый или красный цвет, встречается при туберкулезных поражениях, чуме, сибирской язве, аллергическом воспалении, т. е. при воздействии высоковирулентных агентов с бурно протекающим воспалительным процессом, сопровождающим значительное повышение проницаемости с возможным разрушением сосудов. Катаральный – это любой экссудат, выделяемый слизистой оболочкой и богатый секретом местных слизистых желез. Смешанный выпот сочетает комбинацию нескольких видов экссудатов; наблюдается при воспалении, протекающем на фоне ослабленных защитных сил организма, присоединяется вследствие вторичной инфекции.

Патогенетическими звеньями экссудации являются увеличение проницаемости сосудов (венул и капилляров) в результате воздействия медиаторов воспаления и в ряде случаев самого флогогена; повышение фильтрационного давления в сосудах очага воспаления вследствие гиперемии; гиперонкия и гиперосмия ткани очага воспаления; возможное снижение онкотического давления крови из-за потери белков при обильной экссудации и нарушение лимфодинамики.

Значение экссудации может носить защитный и патологический характер. Протективное значение экссудации заключается в поставке в ткань плазменных медиаторов, которые совместно с тканевыми участвуют в умерщвлении и лизисе микроорганизмов, привлечении лейкоцитов крови, опсонизации патогенного агента, стимуляции фагоцитоза, раневом очищении, репаративных явлениях. Также экссудат участвует в задержке в очаге микробов, токсинов, продуктов обмена, выполняя барьерную функцию, вследствие свертывания лимфы в очаге, выпадения фибрина, усугубления венозного застоя и тромбирования венозных и лимфатических сосудов.

Вместе с тем при определенных условиях экссудация может приводить к осложнениям воспалительного процесса: поступлению экссудата в полости тела с развитием, например, плеврита, перитонита; сдавлению близлежащих органов; гноеобразованию с развитием абсцесса, эмпиемы, флегмоны, пиемии; выраженному болевому синдрому в результате давления экссудата на окончания чувствительных нервов. Образование спаек может вызвать смещение и нарушение функции органов [5, 25].

Повышение сосудистой проницаемости в очаге воспаления происходит под воздействием медиаторов, вследствие чего изменяется форма эндотелиоцитов, образуется складчатость их плазматических мембран, расширяются промежутки между ними. К этому приводят все наиболее сильные медиаторы сосудистого действия, включая гистамин, кинины, комплемент, производные арахидоновой кислоты. Доказано, что лизосомальные ферменты способны увеличивать проницаемость сосудов, лизируя гликозаминогликаны, белки базальных мембран и основного вещества. Определенное значение в экстравазации жидкости имеет ее трансцитоз – транспорт в пиноцитотических везикулах прямо через цитоплазму эндотелиоцитов. Важная роль в повышении проницаемости сосудистой стенки отводится развитию метаболического ацидоза.

В процессе повышения проницаемости сосудов различают раннюю и позднюю фазы. Ранняя фаза начинается через несколько минут и продолжается до 1 часа, обусловлена действием гистамина, серотонина, кининов, системы комплемента, ей предшествует спазм артериол; поздняя фаза развивается в течение 4–6 часов под действием мембраноатакующего комплекса комплемента, повреждающего эндотелий, простагландинов, катионных белков нейтрофилов, усиливающих расширение артериол, капилляров и венул.

Следствием данных событий является двухфазный характер накопления экссудата в очаге воспаления. Кратковременная фаза развивается в первые 15–20 минут после повреждения под действием гистамина и серотонина, высвобождающихся из тучных клеток. Замедленная фаза формируется преимущественно под влиянием брадикинина и катионных белков нейтрофилов [5, 25].

Заключение

Воспаление, по образному определению академика А.П. Авцына, «является краеугольным камнем патологии». Это один из самых распространенных типовых патологических процессов. Несмотря на огромное количество публикаций по проблеме этиопатогенеза воспаления, отдельные закономерности и механизмы развития процесса остаются не выясненными. В данной лекции на основе анализа современных литературных источников представлены основные факты об этиологии воспаления, о природе флогогенов, о механизмах и последствиях альтерации. Подробно рассмотрена регуляторная роль наиболее значимых гуморальных и клеточных медиаторов в процессах повышения сосудистой проницаемости. Отдельно описаны механизмы действия про- и противовоспалительных цитокинов на начальных этапах воспалительной реакции. Приведена классификация типов экссудатов в зависимости от их состава.