Актуальность

Смертность от сердечно-сосудистой патологии по-прежнему занимает лидирующее место в структуре причин от всех заболеваний. Важнейшим заболеванием (согласно клиническим рекомендациям - синдромом), приводящей к стойкой утрате трудоспособности, ухудшающим качество жизни пациентов, и являющейся ведущей причиной смертности среди патологий сердечно-сосудистой системы является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [1]. Значимым отягощающим фактором течения ХСН является наличие коморбидной патологии. На сегодняшний день достаточно хорошо изученными ассоциациями является сочетание ХСН с сахарным диабетом, хронической болезнью почек, нарушениями ритма, анемией. По данным состояниям имеются рекомендации по ведению таких групп пациентов, алгоритмы, оценка прогноза.

Достаточно новым и активно обсуждающимся направлением является   кардиоонкология. В этой ассоциации изучается негативное влияние химиотерапии онкологических заболеваний на морфофункциональные показатели миокарда и состояние сердечно-сосудистой системы в целом. Наличие ХСН при старте химиотерапевтического лечения является существенным отягощающим фактором, требующим мультидисциплинарного подхода в ведении таких больных.  На сегодняшний день имеются достоверные данные в литературных источниках, указывающие на высокий риск негативного влияния противоопухолевой терапии на сократительную функцию левого желудочка, с последующими нарушениями ритма, удлинение интервала QT, ишемии миокарда, легочной гипертензии [2,3]. Стоит отметить, что кардиотоксичные эффекты могут развиваться как во время лечения онкологического заболевания, так и после лечения.

Согласно классификация T.M. Suter и M.S. Ewer выделяют два типа кардиотоксического эффекта противоопухолевой терапии:

Важнейшей задачей перед врачом онкологом, терапевтом и кардиологом является оценка риска возникновения таких эффектов у конкретного больного и максимально ранняя их коррекция.

 Механизмы развития кардиотоксичности при противоопухолевой терапии

В лечение онкологических заболеваний применяются различные группы препаратов. На сегодняшний день насчитывается несколько десятков различных препаратов [5, 6]. Наиболее распространенными препаратами являются:

Антрациклины

Алкилирующие агенты

Антиметаболиты

Противомикротрубочковые препараты

Моноклональные антитела

Необратимое повреждение кардиомиоцитов

Данный эффект характерен для антрациклинов. Эта группа цитостатических препаратов, используется в лечении онкологических заболеваний уже более пятидесяти лет. Антрациклины широко используются в лечении таких форм рака как лейкозы, лимфомы, рак молочных желез, яичников, мочевыводящей системы. Основной механизм действия антрациклинов заключается во внедрении в ДНК, связывания с мембранами, образования свободных радикалов и апоптоз онко-клеток [7]. Антрациклины, будучи значимым компонентом адъювантной химиотерапии, сопряжены с возникновением ряда краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются кардиотоксичность и потенциальное развитие вторичной лейкемии [8]. В стремлении минимизировать эти нежелательные явления были созданы менее токсичные аналоги, такие как пегилированный липосомальный доксорубицин, который на сегодняшний день представляет собой значимый метод лечения прогрессирующего рака молочной железы [9]. Антрациклиновые препараты способны аккумулироваться в митохондриях кардиомиоцитов, что влечёт за собой развитие эндомиокардиального интерстициального фиброза и вакуолизацию [10]. Также они могут вызвать острую кардиотоксичность, которая проявляется редко и носит временный характер, не зависящий от дозы [11]. Токсическое воздействие на сердце, которое проявляется на поздних стадиях, зависит от дозы препарата. Кардиотоксический эффект значительно увеличивается, если доза превышает 400 миллиграммов доксорубицина на м2 или 800 миллиграммов эпирубицина на м2. Это может быть как латентное уменьшение фракции выброса левого желудочка, так и клинически значимая сердечная недостаточность. [12, 13]. К факторам, увеличивающим вероятность развития кардиотоксичности при применении антрациклинов, относятся преклонный возраст (старше 65 лет), значительная кумулятивная доза препарата, облучение области средостения, а также наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний [14].

Обратимая дисфункция кардиомиоцитов

Данный тип кардиотоксичности развивается вне зависимости от кумулятивной дозы химиотерапевтического препарата. Однако стоит учитывать, что обратимость повреждения кардиомиоцитов доказана только для определенных видов препаратов, с которыми были проведены законченные клинические исследования. При накоплении информации появляются данные о наличии необратимых кардиотоксических эффектов для препаратов, ранее относящихся к классу обратимых. Например, препарат трастузумаб (моноклональные анититела, относящиеся к группе ингибиторов HER2) у пациентов с ХСН вызывает необратимые изменения миокарда, хотя для пациентов без сердечно-сосудистой недостаточности имеет свойства препаратов с обратимыми кардиотоксическими эффектами [15, 16]. Стоит отметить, что процесс обратимости изменений миокарда при окончании противоопухолевого лечения на сегодняшний день изучен недостаточно. Известно, что кардиотоксические эффекты могут иметь не только острые проявления при проведении терапии либо в течение двух недель после ее окончания (перебои в работе сердца, ишемические изменения, тахикардия, одышка). Выделяют также раннюю (в течение 1 года после окончания химиотерапии) и позднюю (более года) кардиотоксичность противовопухолевой терапии. В литературных источниках описан случай возникновения кардиотоксических эффектов противоопухолевой терапии у пациента спустя 10 лет после окончания лечения [17]. Такой вид кардиотоксичности как правило характеризуется развитием кардиомиопатии и выраженными морфофункциональными нарушениями миокарда с неблагоприятным прогнозом.

Первичная профилактика

До старта химиотерапии, пациенту с ХСН должен быть выполнен стандартный спектр исследований и тщательный сбор анамнеза. Стандартное исследование включает в себя оценку уровня артериального давления, электрокардиографию, эхокардиографию и лабораторные исследования, с обязательной оценкой уровня мозгового или N-концевого фрагмента натрийуретического пептида. При сборе анамнеза могут быть выявлены факторы, требующей обязательной коррекции. К ним относятся:

1) отказ от курения и алкоголя;

2) соблюдение режима дня. Полноценный сон и отдых в течение дня, если это необходимо;

3) соблюдение правил рационального питания. Рацион должен быть рекомендован как кардиологом так онкологом, в особенности если онкологическая патология касается желудочно-кишечного тракта;  

4) избегание стрессовых ситуаций.

Стоит отметить, что к не модифицируемым факторам риска относят:

1) Возраст (к категории повышенного риска относят женщин старше 65 лет и мужчин старше 55 лет);

2) отягощенная наследственность;

3) ранее перенесённые сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, инсульт, эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности). Наличие данных факторов требует к пациенту максимальное внимание для верификации возможного риска развития осложнений [18].

На основании вышеизложенных факторов по согласованному заключению экспертов необходимо оценить риск развития кардиотоксичности (таблица 1).

Таблица 1. Ориентировочная стратификация сердечно-сосудистого риска предстоящего лечения антрациклинами

Table 1. Approximate stratification of cardiovascular risk for upcoming treatment with anthracyclines

Примечания: ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ИМ — инфаркт миокарда, ЛЖ — левый желудочек, ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, BNP ‒ мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP ‒ N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Расчет риска кардиотоксичности оценивается как сумма вышеуказанных признаков в следующих вариантах: низкий риск кардиотоксичности - 1 промежуточный фактор риска или отсутствие факторов риска, промежуточный риск кардиотоксичности ‒ от 2 до 4 промежуточных факторов риска, высокий риск ‒ >5 промежуточных факторов или 1 фактор высокого риск кардиотоксичности, очень высокий риск кардиотоксичности ‒ наличие фактора (или факторов) очень высокого риска [19].

Медикаментозная профилактика

Статины

Онкологические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания имеют разную этиологию и патогенез, однако имеют много общих факторов риска для развития. Основными из них являются: курение, употребление алкоголя, дислипидемия, возраст, нерациональное питание. Известно, что дислипидемия является значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Также дислипидемия осложняет дальнейшее лечение химиопрепаратами у пациента [20]. Известно, что онкологические заболевания, ассоциированы с увеличением количества липопротеинов низкой плотности в крови [21]. Следовательно, в дальнейшем увеличивается риск развития системного атеросклероза. Поэтому необходима коррекция и мониторинг липидного спектра до начала лечения и в динамике, при необходимости коррекция противолипидемической терапии.

На данный момент используются несколько групп препаратов, одной из зарекомендованных в клинической практике являются статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА)). По данным исследований статины могут иметь существенный кардиопротективный эффект при проведении химиотерапии. По результатам рандомизированного контролируемого исследования Kettana и соавт. у пациенток проходящих химиотерапию рака молочной железы трастузумабом на фоне приема розувастатина в дозировке 20 мг отмечалось значительно меньшее снижение уровня ФВЛЖ и снижение уровня тропонина I через 3 и 6 месяцев соответственно от начало приема розувастатина [22].

Также имеются данные о том, что статины помимо гиполипидемического эффекта, обладают антиоксидантным, и противовоспалительными эффектами [23]. Рациональное применение препаратов данной группы, снижают риск развития системного атеросклероза, что в последующем влияет на снижение сердечно-сосудистых катастроф [24]. Поэтому, важное клиническое значение имеет определение показателей липидограммы и достижение их целевых значений. 

Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II

Одним из наиболее частых форм осложнений противоопухолевой терапии является повышение артериального давления. Известно, что риск развития артериальной гипертонии при использовании ингибиторов ангиогенеза, алкилирующих антинеопластических препаратов и иммунодепрессантов повышается до 80 % [25]. Стратификация риска развития артериальной гипертонии является важнейшей задачей профилактики перед стартом проведения химиотерапии. Ключевыми препаратами в этом плане, безусловно, являются ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II [26,27]. По данным исследований, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ключевым подходом в профилактике развития артериальной гипертонии у пациентов на фоне химиотерапии [28,29].

 По мимо профилактических эффектов в отношении артериальной гипертонии данного класса препаратов, имеются современные данные о возможностях ингибиторов ангиотензин превращающих ферментов и блокаторов рецепторов ангиотензина II в подавлении модуляции миелоидных клеток, влияющих на развитие колоректального рака [30]. Некоторые исследования указывают на ассоциацию приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II с увеличением случаев ремиссии и низкой клинической стадией рака мочевого пузыря. Однако не было получено ассоциацией с выживаемостью у таких пациентов.

Имеются данные о недостаточной эффективности данной группы препаратов в отношении профилактики развития артериальной гипертонии и прогрессирования сердечной недостаточности, что указывает на необходимость замены данного класса препаратов на комбинацию сакубитрила/валсартана [31].

Бета-адреноблокаторы

Группа препаратов, основной механизм которых заключается в ингибировании действия эндогенных катехоламинов на бета-адренергических рецепторов, входящие в состав вегетативной (или симпатической) нервной системы. Данная группа препаратов является важнейшей частью терапии ХСН. Профилактические свойства бета-адреноблокаторов в снижении частоты рисков развития кардиотоксических эффектов продемонстрированы в 9 рандомизированных клинических исследованиях с участием более 1300 пациентов. Все пациенты были женщинами. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов с раком молочной железы при проведении химиотерапии ассоциировалось со значимым замедлением снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой плацебо [32]. Также данный класс препаратов влияет на снижение риска нежелательных эффектов химиотерапии у пациентов с ХСН на фоне химиотерапии с сопутствующими заболеваниями (фибрилляция предсердий, сахарным диабетом, заболеваниями артерий нижних конечностей) [33]. Однако остается открытым вопросом о более лучшем варианте бета-адреноблокатора для пациентов получающим химиотерапии онкологического заболевания. По различным результатам имеются данные о преимуществах метопролола, небиволола, карведилола и бисопролола [34]. Тем не менее роль бета-адреноблокаторов трудно переоценить. Комбинация данной группы препаратов с ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и статинами является ключевой в профилактике кардиотоксических эффектов у пациентов с ХСН, проходящих химиотерапию на фоне онкологической патологии.

Роль новых препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности в профилактике кардиотоксических эффектов

Интерес представляет оценка роли двух новых типов препаратов для лечения ХСН: комбинация сакубитрила/валсартана и селективного обратимого ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы SGLT-2).

В отношении комбинации сакубитрила/валсартана, по данным анализа литературных источников, за период с 2019 по 2025 года обнаружено 14 публикаций. В публикации O.С. Fischer-Bacca и соавт. было отмечено увеличение показателей ФВЛЖ + 7% от исходной, улучшение параметров диастолической дисфункции и уменьшение уровня N-концевого фрагмента предсердного натрийуретического пептида. В исследовании приняло участие 257 пациенток с ХСН со сниженной ФВЛЖ, проходившим химиотерапию рака молочной железы на фоне назначения комбинации сакубитрила/валсартана [35]. Схожие результаты были получены в исследовании V. Gregorietti и соавт. с участием более 600 пациенток с ХСН и раком молочной железы. На фоне назначения сакубитрила/валсартана были отмечены как улучшение морфофункциональных показателей миокарда, так и увеличение толерантности к физическим нагрузкам. Минимальное значение исходной ФВЛЖ составило 26,7 ± 5,4 %. Увеличение ФВЛЖ на фоне 20 – месячного приема сакубитрила/валсартана в дозировке 100 мг составило + 5,5 % [36]. По результатам анализа баз данных MEDLINE, Embase, LILACS, Scopus и Cochrane Central, имеющиеся исследования о значении сакубитрила/валсартана у пациентов с раком молочной железы и ХСН, проходящих химиотерапию, демонстрирует положительные эффекты. Отмечается не только морфофункциональные улучшения миокарда, но и случаи предотвращения развития кардиотоксичности на фоне химиотерапии [37]. Малое количество исследований и незначительный проспективный анализ эффектов сакубитрила/валсартана у данной группы пациентов требует проведения рандомизированного клинического проспективного исследования. Таким исследованием является Sacubitril/Valsartan in PriMAry preventIoN of the cardiotoxicity of systematic breaST canceR treatment (Сакубитрил/валсартан в первичной профилактике кардиотоксичности систематического лечения рака молочной железы) (MAINSTREAM).  480 пациенток с ранней стадией рака молочной железы, проходящих лечение антрациклинами и/или препаратами, блокирующими рецепторы эпидермального фактора роста человека ‒ 2, будут рандомизированы для получения максимально переносимой дозы сакубитрила/валсартана, Предпочтительно 97/103 мг два раза в день, или плацебо в соотношении 1:1. Пациенты будут находиться под динамическим наблюдением, включая регулярную трансторакальную эхокардиографию (ТТЭ) и лабораторный мониторинг биомаркеров, в течение 24 месяцев. Первичной конечной точкой исследования будет снижение ФВЛЖ на ≥5 % по данным ТТЭ в течение 24 месяцев. Ключевыми вторичными конечными точками будут комбинированная конечная точка «смерть от любой причины» или «госпитализация в связи с сердечной недостаточностью», а также другие визуализационные, лабораторные и клинические результаты, в том числе возникновение сердечной дисфункции, связанной с противоопухолевой терапией, которая приводит к необходимости начать лечение. Ожидается, что первые пациенты будут включены в исследование в ближайшие месяцы, а его предполагаемое завершение и публикация результатов запланированы на декабрь 2027 года, при условии набора участников [38].   

Обратимые ингибиторы натрий-глюкозный котранспортеров 2 (SGLT-2) (дапаглифлозин/эмпаглифлазин) являются новым направлением в лечении сердечной недостаточности. В лечении пациентов с ХСН со сниженной ФВЛЖ ингибиторы SGLT-2 показывают снижение частоты госпитализаций и обращений за неотложной помощью по поводу ХСН, а также смерти от сердечно-сосудистых причин [39]. В экспериментальной работе S. Ulusan и соавт. продемонстрировано минимальное снижение ФВЛЖ, увеличение продолжительности интервала QT на 7 % у получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг/сутки у крыс, на фоне приема доксорубицина. В группе сравнения не получавших дапаглифлозин увеличение интервала QT было обнаружено у 65 %. По гистологическим признакам в группе не получавших дапаглифлозин обнаружены выраженный саркомиолиз, инфильтрации воспалительными клетками, некротические изменения. В исследуемой группе на фоне использования дапаглифлозина изучение этих показателей были минимальны [40].  

Еще в одном экспериментальном исследовании на крысах использование дапаглифлозина вызывает активацию сигнального пути AKT/PI3K в клетках сердечных миобластов H9c2 после обработки доксорубицином, что приводит к повышению уровня антиоксидантов HO-1, NQO1 и SOD, а также к улучшению состояния митохондрий. На фоне проводимой терапии дапаглифлозином снижался уровень мозгового натрийуретического пептида, коллагена – 1, интерлейкина – 8 [41]. Детальные механизмы влияния кардиопротективных эффектов дапаглифлозина на фоне противоопухолевой терапии до конца не изучены. Однако экспериментальные работы указывают на необходимость проведения дальнейших исследований в отношении эффективности и безопасности данных препаратов у пациентов с ХСН, получающих противоопухолевую терапию.  

Заключение

Изучение влияния химиотерапии злокачественных новообразований является важной задачей современной кардиоонкологии. Широкое применение химиотерапевтического метода лечения злокачественных новообразований обуславливает необходимость тщательного комплексного подхода в диагностике и профилактике у больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности, с сердечной недостаточностью. На сегодняшний день достаточно хорошо известны кардиотоксические эффекты многих противоопухолевых препаратов и разработаны соответствующие рекомендации [42].

Несмотря на это частота развития кардиотоксических эффектов остается высокой. Вероятно, это связано с недостаточным эффектом имеющего «арсенала» сердечно-сосудистых препаратов для профилактики кардиотоксических препаратов при проведении химиотерапии. Здесь интересно отметить исследования, оценивающие исход течения ХСН на фоне приема сакубитрила/валсартана у пациентов с химиотерапией злокачественного новообразования молочной железы, результаты которого можно будет оценить в конце 2027 года. Важным и интересным направлением является оценка влияния обратимых ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров-2. Таким образом, в данном вопросе необходимо проведение дальнейших исследований и внедрение их результатов в повседневную клиническую практику.