КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ МИОДИСТРОФИИ ДЮШЕННА

Актуальность

Миодистрофии и миопатии – большая разнородная группа наследственных заболеваний, многие из которых имеют тяжелое течение и неблагоприятный прогноз [1]. Данная группа заболеваний приводит к первичному поражению скелетной мускулатуры. Отвечает за развитие миодистрофий более 30 генов [2].

Данная группа заболеваний имеет полиморфную клиническую картину, разные сроки манифестации, степень тяжести и прогноз. Корреляции между влиянием гена и клиническими проявлениями на данный момент недостаточно исследованы [3]. По мнению некоторых авторов, [2] "нестандартные полиорганные проявления, которые пока мало изучены с точки зрения корреляций между геном/белком и фенотипом, между экзоном и типом мутации, а также низкая информированность медицинских работников, приводят к поздней диагностике, сложностям в проведении дифференциально-диагностических мероприятий, и следовательно, к несвоевременному и низкому качеству оказания лечебной и профилактической помощи семьям с такими заболеваниями" [2].

Введение

Миодистрофия Дюшенна – Х-сцепленное наследственное заболевание, характеризующиеся постепенной гибелью мышечных волокон. Причина заболевания заключается в мутации гена DMD (дистрофин). Этот ген  кодирует одноименный белок (рис. 1), является одним из самых больших генов человека и связывает внутренний цитоскелет с сарко- и дистрогликанами в мембране и внеклеточном матриксе, обеспечивая механическую и структурную стабильность мембраны мышечных волокон при сокращении [4]. В связи с этим белок дистрофин участвует в работе скелетных мышц, дыхательной и сердечнососудистой систем, является амортизатором, обеспечивающим возвращение мышцы в исходное состояние после напряжения [5].

Рис.1. Белок дистрофин в мышечном волокне [6]

Мутации в гене DMD изменяют структуру или функцию дистрофина. Миоциты без достаточного количества дистрофина повреждаются, так как мышцы многократно сокращаются и расслабляются при работе. Поврежденные волокна со временем ослабевают и гибнут, что приводит к мышечной слабости и нарушениям работы сердечной мышцы. Мутации, которые приводят к аномальной версии дистрофина, сохраняющей некоторые функции, обычно вызывают мышечную дистрофию Беккера, в то время как мутации, препятствующие выработке любого функционального дистрофина, обычно вызывают мышечную дистрофию Дюшенна [6]. При прогрессировании заболевания мышечные волокна замещаются фиброзной и жировой тканью [5].

Ген DMD расположен в X-хромосоме и наследуется по рецессивному типу. В связи с этим болеют в основном мужчины, а женщины являются носительницами, хотя иногда у женщин-носительниц отмечается мышечная слабость, судороги, повышенный риск развития аномалий сердца по типу кардиомиопатий. Теоретически женщина может болеть миодистрофией Дюшенна в случае, если она гомозиготна по мутантному DMD-гену, т.е. у нее два таких мутантных гена [6]. Приблизительно в 8% случаев миодистрофия Дюшенна может наблюдаться у женщин, которые являются носителем дефектного гена. Это связано инактивацией ( лайонизацией) X –хромосомы, либо в случае регулярной или мозаичной формах синдрома Шерешевского-Тернера. В этом случае клинические проявления дебютируют в период гормональных перестроек (беременность, менархе, климакс). Заболевание протекает в более легкой форме [7].

Миодистрофия Дюшенна вместе с миодистрофией Беккера, которая является более легкой версией мутации в гене DMD, встречаются с частотой 1 из 3500–5000 новорожденных мальчиков во всем мире. Ежегодно в США рождается от 400 до 600 мальчиков с такими заболеваниями [6]. Данные по заболеваемости в России на данный момент отсутствуют.

Клинический случай

Пациент, мальчик в возрасте 14-ти лет поступил в отделение неврологии 30.11.2022 г. ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница»  (ОГАУЗ ГИМДКБ) с жалобами на повышенную утомляемость, тетрапарез.

Анамнез. Ребенок от первой беременности, первых родов. Со слов матери беременность протекала без осложнений. Роды в срок, самостоятельные в головном предлежании. Вес при рождении 3400 г, рост 53 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов. К груди приложен сразу после рождения. Вскармливание грудное до 1 года 1 месяца. Ходит с 1 года 4 месяцев, фразовая речь с 2 лет. До 2013 г. вакцинирован по календарю прививок, с 2013 г. имеет медицинский отвод в связи с основным заболеванием. При сборе генеалогического анамнеза наследственной патологии не выявлено. В настоящий момент ребенок является инвалидом.

В 2,5 года у ребенка при госпитализации по поводу тяжелого течения острого инфекционного вирусного заболевания, было выявлено повышение креатинфосфокиназы (КФК), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Показатели сочли за случайные, при консультации невролога никаких нарушений не выявлено.

Повышенные показатели  АЛТ и АСТ были отмечены также в 2013 г. В связи с этим в апреле 2013 г. был госпитализирован в инфекционное отделение с диагнозом: гепатит неуточненный. Однако инфекционная природа заболевания не подтвердилась, и ребенок был переведен в отделение гастроэнтерологии ОГАУЗ ГИМДКБ. В качестве лечения получал урсофальк, что привело к некоторому снижению показателей АЛТ и АСТ. Консультация невролога выявила миопатию неуточненного генеза, после чего был направлен на стационарное обследование в отделение неврологии в сентябре 2013 г. На фоне лечения положительной динамики не наблюдалось. При последующей госпитализации в августе 2014 г. была выполнена ДНК-диагностика, которая не выявила частых делеций в гене, вызывающем миодистрофию Дюшенна.  Госпитализирован в сентябре 2020 г. с жалобами на нарастание мышечной слабости, нарушение походки, частые падения, потерю веса. Проведенная терапия результатов не дала. При консультации генетика в августе 2021 г. направлен на молекулярно-генетическое исследование в ФГБНУ "Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова" (ФГБНУ МГНЦ) на секвенирование ДНК с помощью панели «Limb-Girdle Muscular Dystrophies» с анализом 95 экзонов. В полученном результате патогенных вариантов нуклеотидной последовательности, являющихся наиболее  вероятной причиной заболевания, не выявлено. Однако в интроне 46 гена DMD (NM 004006.2) в положении chrX:31950196C>T в сайте кодирующей ДНК выявлены вероятно патогенные варианты нуклеотидной последовательности 6762+1G>A, являющиеся возможной причиной заболевания. Дано заключение по диагнозу (16.11.2021 г.): Миодистрофия Дюшенна, вариант нуклеотидный последовательности в интроне 46 гена DMD.

Материал близких родственников отправлен на молекулярно-генетическую диагностику. В результате выявлена аналогичная мутация у матери пациента в гетерозиготном состоянии (носительство). Второй ребенок в данном браке (девочка) данной мутации не имеет и является здоровой. В виду сцепленности мутации с Х-хромосомой отец не обследован (здоров).

Настоящая госпитализация плановая (30.11.2022 г.).

Объективно. Общее состояние среднетяжелой степени. Самочувствие страдает (настроение снижено). Сознание ясное. Положение активное в постели (ребенок сидит на постели, играет в телефоне в компьютерные игры, на вопросы отвечает односложно, интереса к общению не проявляет, зрительного контакта избегает). Температура в аксилярной области: 36,7 ⁰С. Артериальное давление: 110/68 мм рт ст. Телосложение астеническое. Рост 145 см, вес 28,3 кг. Индекс массы тела (ИМТ) 14,4 кг/м². Кожа бледная, сухая. Высыпания отсутствуют. Видимые слизистые обычного цвета, блестят. Катаральных явлений нет. Слизистая оболочка ротовой полости бледнорозовая, блестящая. Налета на миндалинах нет. Лимфатические узлы не увеличены, подвижны, мягкой консистенции. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо. Со стороны мышечной системы отмечается явная дистрофия. Со стороны костно-суставной системы отмечается двусторонняя контрактура коленных суставов. Патологии со стороны остальных систем не отмечено.

Неврологический статус. I пара (nn. olfactorii): обоняние в норме; II пара (nn. optici): зрение в норме, поля зрения сохранены; III пара (nn. oculomotorici), IV пара (nn. trochleare), VII пара (nn. abducensi): произвольные движения глаз - в полном объеме, зрачки одинаковые, ширина зрачков соответствует освещению, V пара (nn. trigemini): чувствительность на лице сохранена, сила жевательных мышц в норме; VII пара (nn. faciale): лицо симметрично, VII пара (nn. vestibulocochleare): слух сохранен, нистагм отсутствует; XI пара (nn. accessorii): движение сохранены в полном объеме; XII пара (nn. hypoglossi): язык по средней линии.

Двигательная система. Объем активных движений в конечностях ограничен. Сухожильные рефлексы в норме, клонусы, патологически и менингиальные рефлексы отсутствуют, брюшные рефлексы снижены. Сила мышц в руках составляет 4 балла, в ногах 3 балла. Отмечается  явная гипотрофия.

Чувствительных нарушений нет.

Система координации. Ребенок самостоятельно не ходит. Из кресла на кровать пересаживается самостоятельно. Сидит и по кровати передвигается с помощью рук. Пальценосовую пробу выполняет точно. Коленопяточную пробу не выполняет.

Вегетативная система. Гипергидроз, акроцианоз отсутствует, тазовые нарушения не выявлены. Дермографизм красный нестойкий.

Психическая сфера. Речь не изменена. Контакту доступен. В пространстве, времени, собственной личности ориентирован правильно. Команды выполняет.

Лабораторные исследования. Общий анализ крови и мочи в норме. В биотическом анализе крови АСТ – 85 МЕ/л, АЛТ – 97 МЕ/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 1015 МЕ/л, щелочная фосфатаза – 90,15 Ед/л, Креатинкиназа – 3529,37 Ед/л.

Инструментальные исследования.

Электрокардиограмма: Синусовая тахикардия умеренная, гипертрофия правого желудочка.

Рентгенография грудной клетки: Рентген-признаков патологических изменений органов грудной клетки на момент исследования не выявлено.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и мочевыделительной системы: Выявлена спленомегалия.

На эхокардиографии патологии не выявлено.

Ребенок проконсультирован узкими специалистами.

Получает следующее лечение. Режим общий. Питание по общему варианту диеты (ОВД). Физиотерапия не показана. Преднизолон 30 мг  в растворе 100 мл 0,9% NaCl внутривенно капельно №10, раствор Левокарнитина (элькар) 500 мг в растворе 100 мл 0,9% NaCl внутривенно капельно №10, ЛФК.

В результате госпитализации состояние без перемен. Ребенок выписан, рекомендовано наблюдение участкового педиатра и узких специалистов.

Обсуждение результатов

Диагностика миодистрофии Дюшенна по клинической картине достаточна сложна. Клинические проявления варьируют от тяжелых при миодистрофии Дюшенна до более легких форм при миодистрофии Беккера. Основные клинические проявления манифестируют в зависимости от степени тяжести заболевания в возрасте 2-3-х лет. До этого возраста, происходящий в организме ребенка интенсивный рост мышц, скрывает дистрофические процессы, поэтому заболевание на доклинической стадии развития не распознается [8]. Однако клинициста могут насторожить задержка речевого и моторного развития. По данным некоторых авторов [9] ребенок начинает держать голову позже 8 месяцев, самостоятельно ходить после 18 месяцев. Как правило, повышение уровня АЛТ, АСТ, КФК и ЛДГ обнаруживается случайно при обращении за медицинской помощью по другому поводу (чаще острые инфекционные заболевания). При этом повышение КФК происходит в сотни раз, АЛТ и АСТ в десятки раз, ЛДГ в несколько раз и не связаны с поражением печени [9].

Основное диагностическое значение имеет картирование и молекулярно-генетические исследования наличия мутаций в гене DMD.

Около двух третей мутаций гена-дистрофина - это делеции одного или нескольких экзонов. При этом четкой корреляции между степенью делеции и тяжестью заболевания не обнаружено. В любом случае делеции приводят к сдвигу рамки считывания [10]. В связи с тем, что ген DMD достаточно большой, это практически всегда приводит к изменениям структуры белка дистрофина и вариантам клинического течения.

В литературе описаны случаи гонадного и соматического мозаицизма при миодистрофии Дюшенна [11, 12].

Несмотря на сложности молекулярно-генетической диагностики, основной проблемой при миодистрофии Дюшенна является проблема поиска эффективного лечения (этиологического и патогенетического). Так как основные патогенетическими звеньями развития заболевания являются гибель миоцитов и выход протеолитических ферментов (таких как кальпаина) [2,14], воспаление, реактивная репаративная регенерация (постнатальный рабдомиогистогенез), замещение миоцитов соединительной и жировой тканями (ложная гипертрофия), утрата функций [2,15], то основная патогенетическая терапия будет направлена на эти звенья патогенеза. Однако известные на сегодня методы патогенетической терапии малоэффективны, в связи с этим необходима разработка новых  этиологических методов лечения.

Сегодня уже разработаны теоретические подходы к клеточной терапии (рис. 2) [2].

Они включают клеточные и генотерапевтические методы в зависимости от вида мутации у пациента: при миссенс-мутации возможна посттрансляционная коррекция дефектного белка белками-шаперонами, либо заместительная клеточная терапия, при нонсенc-мутациях возможно применение методики пропуска экзона и т.д. [2].

Рис. 2. Потенциально возможные терапевтические стратегии лечения миодистрофии Дюшенна [2,13].

Заключение

Диагностика наследственных миодистрофий достаточно сложна [16]. Причиной этому является низкая осведомленность врачей и отсутствие настороженности в плане диагностики наследственной патологии. Несмотря на это основной проблемой оказания эффективной медицинской помощи пациентам является все же разработка эффективных методов лечения. На сегодняшний день мы обладаем значительными теоретическими познаниями в лечении наследственной патологии, в частности миодистрофий [2,13]. Однако разработка  практических технологий лечения значительно отстает, что требует особого внимания со стороны организаторов здравоохранения.