ИНФОРМАТИВНОСТЬ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Актуальность

Наследственные заболевания, протекающие с поражением печени являются не только медицинской, но и важной социальной проблемой. Несмотря на то, что такие заболевания считаются редкими, несвоевременная диагностика этих заболеваний имеет тяжелые прогностические последствия [1]. На сегодняшний момент по данным Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) трансплантологии и искусственных органов им. академика В. И. Шумакова в России проводится около 150 трансплантаций печени (или ее части) детям и подросткам до 18 лет (НМИЦ ТИО им. Шумакова, 2025) [1].  Согласно современным данным, панель моногенных нарушений, связанных с фенотипами печени, включает 502 гена, что свидетельствует о значительном количестве наследственных заболеваний, протекающих с поражением печени [2, 3]. Несмотря на накопленные знания в области диагностики наследственной патологии печени, постановка диагноза может затянуться на несколько лет. Отсутствие для большинства заболеваний печени патогномоничных симптомов на доклиническом и раннем этапе развития заболевания приводит к их низкой выявляемости и частым диагностическим ошибкам.

Целью исследования является определение степени информативности диагностических показателей наследственных заболеваний печени.

Материал и методы

Были проанализированы архивные данные медицинской документации гастроэнтерологического отделения «Иркутская государственная областная детская клиническая больница» (ИГМДКБ). На основе полученных данных была сформирована выборка, включившая 67 педиатрических пациентов (от 4 месяцев до 17 лет), проходивших стационарное лечение в период с 2024 по 2025 год и проживающих на территории Иркутской области. Архивные данные были собраны из формы 027/у (медицинская карта стационарного больного – история болезни), формы № 025/у (амбулаторная карта пациента).

На основании полученных данных была сформирована выборка пациентов с наследственными и ненаследственными заболеваниями печения и оценены их биохимические, клинико-анамнестические, гематологические и иммунологические показатели.

Критерии включения в выборку:

1. Дети в возрасте от 0 до 18 лет, находящиеся на лечении в отделении гастроэнтерологии.
2. Причина госпитализации - нарушения со стороны печени;
3. Наличие информированного согласия на участие в исследовании одного из родителей.

Критерии исключения:

1. Отказ родителей от участия в исследовании.

На основании анализа жалоб при поступлении, данных анамнеза болезни и генеалогического анамнеза, клинических проявлений, данных инструментальных, лабораторных и молекулярно-генетических исследований все пациенты были распределены на две группы:

1. Исследуемая группа – дети с наследственным заболеванием печени (подтвержденные с помощью ДНК–диагностики и на этапе подтверждения).
2. Контрольная группа – дети с заболеваниями печени не наследственного характера (аутоиммунные гепатиты, токсические поражения, реактивные изменения и др.).

Критерии включения в исследуемую группу:

1. Заболевания печени на этапе ДНК-диагностики, имеющие 4 из 6 критериев характерных для наследственного заболевания:
   • Семейный характер заболевания (наличие аналогичных случаев у родственников);
   • Хроническое прогредиентное или рецидивирующее течение;
   • Наличие специфических симптомов, свойственных наследственным болезням (например, неврологические нарушения при болезни Вильсона, костные деформации при болезни Гоше и др.);
   • Множественные патологические изменения в различных органах и системах;
   • Врождённый характер заболевания;
   • Резистентность к наиболее распространённым методам терапии.
2. Заболевания с подтвержденной ДНК-диагностикой

Критерии исключения из исследуемой группы (и включения в контрольную группу):

1. Установленный диагноз заболевания печени приобретенного генеза (аутоиммунный, токсический, вирусный, реактивный), не связанный с наследственной патологией.
2. Отсутствие убедительных клинико-лабораторных и анамнестических данных, позволяющих заподозрить наследственную природу заболевания.

Были сформированы 2 группы: исследуемая (37 детей) и контрольная (30 детей), в которые вошли 33 девочки и 34 мальчика (табл. 1) в возрасте от 4 мес. до 17 лет (табл. 2).

Таблица 1. Состав групп исследования

Table 1. Composition of study groups

Таблица 2. Распределение пациентов по возрасту в исследуемой и контрольной группе

Table 2. Distribution of patients by age in the study and control groups

Были оценены сочетания биохимических нарушений и клинических проявлений при наследственных и ненаследственных заболеваниях печени, а также определена структура наиболее информативных диагностических показателей наследственных заболеваний печени. Оценивалась активность ключевых ферментов аланинаминотранферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ),  лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрация билирубина (общего и фракций), желчных кислот, церулоплазмина, меди, железа, ферритина, α-фетопротеина, α1-антитрипсина, креатинина, глюкозы, липидного профиля (холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), индекс атерогенности), а также уровни лактата, аммиака, общего белка, альбумина, фибриногена. Рассчитывался протромбиновый индекс по Квику и экскреция меди с мочой за сутки. Комплексная оценка этих показателей позволила охарактеризовать различные стороны функционирования печени, включая гепатоцеллюлярное повреждение, холестаз и её синтетическую функцию [4].  Также были проанализированы данные молекулярно-генетического тестирования (ПЦР-анализ полиморфизма амплифицированных фрагментов).

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программных пакетов Statistica 10.0 и Microsoft Excel. Применялись параметрические и непараметрические методы анализа. Для оценки различий между группами использовались U-критерий Манна–Уитни. Корреляционные связи анализировались с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена [5, 6].

Для выявления факторов риска и оценки их влияния рассчитывалось отношение шансов с определением 95 % доверительных интервалов. В задачах классификации и определения наиболее информативных диагностических признаков использовались методы многомерного статистического анализа, включая кластерный и дискриминантный анализ. Использовали уровень достоверности p < 0,05 [7].  

Результаты исследования

Исследование показало, что основными жалобами при поступлении в стационар были боли в животе, тошнота, утомляемость, снижение аппетита, жалобы встречались чаще в контрольной группе. Однако статистически значимых различий в группе наследственных и ненаследственных заболеваний выявлено не было (p > 0,05).

При анализе клинических признаков у 18,9 % пациентов исследуемой группы выявлена гепатоспленомегалия, в то время как в контрольной группе таких пациентов не было (p = 0,012). Желтушность кожи и склер также чаще выявлялась в исследуемой группе (21,6 %), чем в контрольной (6,7 %) (p<0,05).  Другие показатели не имели статистически значимых различий (p > 0,05).

По остальным признакам статистически значимых различий не выявлено: АЛТ (67,6 % в исследуемой группе против 56,7 % в контрольной, p = 0,360); геморрагический синдром встречался с одинаковой частотой в обеих группах (около 10 %, p = 0,915).

Статистически значимым был возраст возникновения первых жалоб: в группе наследственной патологии первые жалобы в 3 раза чаще встречались в период с 1-2 лет (p < 0,05), а при ненеаследственной патологии жалобы чаще в 3 раза появлялись в 7-10 лет  (p < 0,05).

При анализе характера течения заболеваний у пациентов с наследственной патологией в 60 % случаев было выявлено хроническое непрерывно-прогрессирующее течение, в контрольной только у 33 % (p<0,05). Острое течение в исследуемой группе не встречалось, а латентное течение было в 2 раза чаще, чем в контрольной (p<0,05).

В обеих группах преобладали начальные стадии фиброза (F0–F1): 42,9 % в исследуемой группе и 33,3 % в контрольной, однако в группе наследственных заболеваний несколько чаще встречаются стадии F2–F4 (57,1 % против 66,7 % в контроле) (p > 0,05).

Внепеченочные проявления, такие как неврологические и респираторные нарушения чаще встречаются в исследуемой группе (p < 0,05). Неврологические нарушения (судороги, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, пирамидная недостаточность) в исследуемой группе были у 32,4 %, а в контрольной у 6,7 % (p < 0,05). Респираторные проявления (рецидивирующие бронхиты, пневмонии) преобладали в группе наследственной патологии – у 24,3 % пациентов, а в контрольной – у 3,3 % (p < 0,05).

Другие внепеченочные нарушения по каждой системе (сердечно-сосудистой, почечной, кожной, эндокринной, ЛОР-органам) статистически значимо не отличались у пациентов исследуемой группы (p < 0,05), однако  в совокупности их количество было больше (p > 0,05),  что свидетельствует о системном характере наследственной патологии.

Средние значения биохимических показателей в группах статистически значимо не отличались (p>0,05).

Однако при анализе соотношения показателей отличающихся от референсных в исследуемой и контрольной группах было показано, что они статистически значимо отличались по уровням общего билирубина (p=0,01), щелочной фосфатазы (p=0,02) и АЛТ (p=0,03) и были выше в исследуемой группе. Остальные показатели (АСТ, ГГТ, ЛДГ, холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП, альфа-амилаза) статистически значимых различий не имели (p>0,05).

При изучении частоты отклонений от референсных значений и средних уровней биохимических в группах показано, что общий билирубин был выше нормы у 40,5 % детей исследуемой и у 13,3 % контрольной группы (p<0,05). Средний уровень общего билирубина в исследуемой группе составил 28,41 ± 5,94 мкмоль/л, в контрольной – 16,07 ± 2,49 мкмоль/л (p = 0,67). Более высокое среднее значение в исследуемой группе обусловлено включением пациентов с синдромами Жильбера и Криглера–Найяра, для которых характерна гипербилирубинемия (рис. 1).

Рис. 1. Частота отклонений общего билирубина от нормы (p<0,05)

Fig. 1. Frequency of deviations of total bilirubin from the norm (p<0.05)

Среднее значение среди отклонений от референтных значений для заболеваний с повышением общего билирубина было 56,4 ± 10,7 мкмоль/л в исследуемой и 44,24 ± 8,66 мкмоль/л в контрольной группе (p = 0,60). Отсутствие статистической значимости связано с высокой вариабельностью показателя внутри группы и его нормальными значениями у большинства пациентов с другими нозологиями.

Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) был выше нормы у 37,8 % в исследуемой группе и 13,3 % в контрольной группе (p<0,05). Уровень ЩФ в исследуемой группе составил 405,5 ± 140,79 Ед/л, в контрольной – 279,2 ± 22,35 Ед/л (p = 0,226)  (рис. 2).

Рис. 2. Частота отклонений щелочной фосфатазы от нормы (p<0,05)

Fig. 2. Frequency of alkaline phosphatase deviations from the norm (p<0.05)

Среднее значение среди отклонений от референтных значений для заболеваний с повышением ЩФ было 801,56 ± 373,19 Ед/л в исследуемой и 377,72 ± 27,14 Ед/л в контрольной группе (p =0,35).

Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) был выше нормы у 78,4 % в исследуемой группе и 53,3 % в контрольной группе (p>0,05) (рис. 9). Уровень АЛТ в исследуемой группе составил 216,56 ± 45,19 Ед/л, в контрольной – 234,1 ± 35,77 Ед/л (p = 0,87) (рис. 3).

Рис. 3. Частота отклонений АЛТ от нормы (p>0,05)

Fig. 3. Frequency of ALT deviations from the norm (p>0.05)

Среднее значение среди отклонений от референтных значений для заболеваний с повышением АЛТ было 279,68 ± 54,7 Ед/л в исследуемой и 234,09 ± 58,66 Ед/л в контрольной группе (p = 0,42) (рис. 3).

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что наиболее информативными при наследственных заболеваниях печени являются не биохимические показатели, а их сочетание с другими нарушениями. Так при изучении жалоб, выявлено, что больше жалоб предъявляют пациенты с ненаследственными заболеваниями печени, в то время наследственная патология печени протекает относительно бессимптомно. Жалобы при ненаследственной патологии, чаще были на боли в животе (40,0 % против 24,3 %), на тошноту и утомляемость (10,0 % против 5,4 %), снижение аппетита (6,7 % против 5,4 %) (рис. 4).

Рис. 4. Структура основных жалоб пациентов или их родителей при поступлении в стационар (p>0,05)

Fig. 4. Structure of the main complaints of patients or their parents upon admission to hospital (p>0.05)

Среди клинических нарушений у пациентов с наследственной патологией статистически значимо чаще наблюдалось увеличение живота за счет гепато-спленомегалии (p <0,05), желтушность (p>0,05), геморрагический синдром и повышение трансаминаз практически одинаковы в обеих группах p>0,05) (рис. 5).

Рис. 5. Основные проявления заболеваний печени

Fig. 5. Main manifestations of liver diseases

Примечание: *– значение статистически значимо отличаются (p<0,05)

Полученные данные согласуются с результатами исследования Gan. С с соавт. (2025) [8]. Авторы подчёркивают, что гепатоспленомегалия является одним из ключевых клинических признаков наследственных заболеваний печени, особенно в сочетании с цитопенией и фиброзом [8, 9]. Международное исследование P.K. Mistry с соавт. (2025) выявило, гепатомегалию при наследственной патологии лишь у 2,4 % пациентов, которое сопровождалось повышением трансаминаз [11]. Также важными диагностическими критериями некоторые авторы (Syanda, 2025) [11] и другие [12] считают длительное бессимптомное течение и возраст начала заболевания до 2 лет [13], отсутствие острых форм [14], хроническое непрерывно-прогрессирующее течение [15,16].

По нашим данным наследственные заболевания печени в 8 раз чаще сопровождаются внепеченочной симптоматикой (судороги, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, пирамидная недостаточность) (p<0,05) и респираторными проявлениями (рецидивирующие бронхиты, пневмонии) (p < 0,05). Доказано, что наследственные заболевания печени часто манифестируют с неспецифических симптомов или внепечёночных проявлений, что затрудняет своевременную диагностику и приводит к ошибочной интерпретации симптомов в пользу более распространённых заболеваний [16].

Самым информативным среди биохимических показателей при наследственных заболеваниях печени является общий билирубин (он был повышен более чем в 3 раза) (p = 0,01), что  согласуется с результатами других исследований [17, 18, 19]. Щелочная фосфатаза (ЩФ) также достоверно чаще повышалась при наследственной патологии (у 37,8 % пациентов) и только у 13,3% в группе без наследственной патологии печени (p = 0,02). Это согласуется с работой  Zmagaj D. и соавт., в которой утверждается, что  повышение щелочной фосфатазы является дифференциально-диагностическим признаком наследственного заболевания [20].

АЛТ повышена чаще у пациентов с наследственной патологией и (p = 0,03), что подтверждено исследованиями Mushi J.M. с соавт. (2025) [21].

В нашем исследовании триглицериды были повышены у 18,9 % пациентов при наследственной патологии и у 16,7 % в группе без наследственной патологии (p>0,05). Несмотря на это некоторые авторы (Shah A.S. и Wilson D.P., 2026) указывают, что гипертриглицеридемия является ключевым диагностическим признаком при некоторых наследственных заболеваниях [22].

Заключение

Исследование показало, что в структуре биохимических нарушений при наследственных заболеваниях печени наиболее информативными являются: показатели общего билирубина, который в 3 раза чаще повышен при наследственной патологии (p < 0,05); щелочная фосфатаза повышена в 2,8 раза чаще, чем при ненаследственной патологии печени  (p < 0,05); аланинаминотрансфераза (АЛТ)  несмотря на неспецифичность данного маркера, повышена в 1,5 раза чаще в группе наследственной патологии печени (p <0,05); уровень триглицеридов в 1,7 раза выше   у пациентов с наследственными заболеваниями печени (p <0,05).

Клиническая манифестация наследственных заболеваний печени характеризуются ранним дебютом (59,5 % пациентов имеют первые жалобы в возрасте до 2 лет), нередко протекают бессимптомно или с минимальными жалобами. Наиболее частым клиническим признаком, встречающимся при наследственной патологии печени является спленомегалия/гепатомегалия (встречается в 2,4 раза чаще, p < 0,05), а также гепатомегалия (чаще в 2  раза,  p < 0,001).

 Наследственная патология печени в большинстве случаев сочетается с внепеченочными проявлениями, среди которых наиболее значимыми являются: неврологические нарушения (чаще в 4,8 раза, p <0,05), респираторные проявления (чаще в 7,4 раза, p <0,05).

Полученные данные могут служить основой для совершенствования диагностических алгоритмов, сокращения времени постановки диагноза и своевременного начала патогенетической терапии, что в конечном итоге улучшит прогноз и качество жизни пациентов с наследственной патологией печени.