НАРУШЕНИЯ СНА ПРИ ЭПИЛЕПСИИ: КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАТТЕРНЫ И ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

Введение

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов, а также нейробиологическими, когнитивными и социальными последствиями этого состояния [1]. В основе патофизиологии эпилепсии лежит аномальное синхронное возбуждение нейронов в каком-либо участке мозга или во всем мозге в целом, когда сети формируются неправильно или нарушаются в результате структурных, инфекционных или метаболических нарушений. У детей наиболее распространенными причинами судорог являются генетические, перинатальные травмы и пороки развития коры головного мозга [2]. Эпилептогенез является сложным многофакторным процессом, ассоциированным с изменениями в нейронных лигандах и потенциалзависимых ионных каналах, дисбалансом между возбуждающими и тормозящими нейромедиаторами, митохондриальной дисфункцией и активацией микроглии и макроглии (астроцитов) [3-5]. Важнейшим связующим звеном между этими процессами является системный воспалительный ответ и индуцированный им окислительный стресс [6], которые не только нарушают функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и усугубляют нейродегенерацию и эпилептогенез  [4, 5], но и выступают самостоятельными факторами дисрегуляции цикла «сон-бодрствование» доменом метаболического синдрома, индуцированного противоэпилептическими препаратами (ПЭП-МетС) [7,  8].

 Эпилепсия поражает около 50 миллионов человек в мире, а в Российской Федерации этот показатель составляет примерно 2-3 случая на 1000 населения [9]. Одной из проблем современной эпилептологии являются нарушения сна [10], наиболее часто проявляющиеся в виде инсомнии, обструктивного апноэ сна, синдрома беспокойных ног и повышенной дневной сонливости, что вносит вклад в ухудшение качества жизни и психического здоровья у пациентов с эпилепсией, а также могут способствовать увеличению частоты и тяжести эпилептических приступов [11]. Коморбидность эпилепсии и нарушений сна проявляется широко: пациенты с фармакорезистентной эпилепсией сталкиваются с ними гораздо чаще. Эпидемиологические данные подтверждают актуальность изучения данной коморбидности. Метаанализ 25 исследований, включавших в общей сложности 8196 человек, в т. ч. 2964 пациента с эпилепсией, показал, что последние имеют более плохое качество сна, но при этом схожие показатели чрезмерной дневной сонливости по сравнению с контрольной здоровой группой [12]. В целом нарушения сна, по-видимому, наиболее распространены среди пациентов с фармакорезистентной эпилепсией [13]. В когорте больных эпилепсией довольно распространено обструктивное апноэ сна. В исследовании R. Manni и M. Terzaghi среди пациентов с фармакорезистентной эпилепсией обструктивное апноэ сна выявлялось как у взрослых, так и у детей (30 % и 20 % соответственно) [14]. Сон и эпилепсия взаимосвязаны, и эта взаимосвязь затрагивает многие клинические аспекты [15]. Нарушения сна ухудшают контроль над эпилепсией, а ее прогрессирование ведет к дальнейшей дезорганизации сна и утяжелению состояния пациента. В период сна возрастает риск эпилептических приступов и регистрации межиктальной активности. Кроме того, противоэпилептические препараты (ПЭП) могут оказывать как положительное, так и негативное влияние на структуру сна [16].

Понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия эпилептогенеза и нарушений сна, принципиально важно, поскольку раннее выявление и эффективное лечение диссомнических расстройств могут способствовать снижению частоты эпилептических приступов и потенциально уменьшают риск синдрома внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP), являющегося серьезной причиной смертности среди пациентов с плохо контролируемым течением заболевания [17].

Двунаправленная связь эпилепсии и расстройств сна

Исследования последних лет подтверждают, что сон и эпилепсия находятся в тесном и двунаправленном взаимодействии. В рамках данного раздела основное внимание уделяется первому направлению этой связи — влиянию состояния сна на возникновение и модуляцию эпилептической активности [18].

Ключевую роль играет архитектура сна, а именно циклическое чередование фаз медленного (non-rapid eye movement - NREM) и быстрого (rapid eye movement - REM) сна. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что эти фазы обладают диаметрально противоположным модулирующим эффектом в отношении эпилептиформной активности. Фаза NREM-сна, особенно стадии N2 и N3 (глубокий сон), является мощным провокатором как межприступных (интериктальных) разрядов на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), так и клинических эпилептических приступов. Это явление обусловлено характерной для медленного сна высокой степенью синхронизации нейронной активности в таламокортикальных сетях. Синхронные осцилляции (сонные веретена, дельта-волны) создают условия, облегчающие генерацию, усиление и распространение патологического эпилептического разряда среди нейронов коры головного мозга [19]. Напротив, фаза REM-сна, для которой характерна десинхронизированная, быстрая активность на ЭЭГ, напоминающая бодрствование, обладает выраженным подавляющим (ингибирующим) действием на эпилептические разряды и существенно реже ассоциирована с возникновением приступов [20].

Нарушения в цикле «сон-бодрствование», в частности депривация (лишение) сна, являются одним из наиболее сильных неспецифических провоцирующих факторов [21]. У пациентов с установленным диагнозом эпилепсии депривация сна часто приводит к значительному учащению эпилептиформной активности на ЭЭГ и повышает риск развития приступов, что активно используется в диагностической практике для активации скрытых паттернов во время ЭЭГ-мониторинга. Также показано, что в редких случаях депривация сна может спровоцировать эпилептиформные феномены даже у лиц, не страдающих эпилепсией [22].

Доля пациентов, у которых эпилептические приступы возникают исключительно или преимущественно во время сна, варьируется в различных популяциях от 7,5 % до 45 % [23]. Для таких «ночных» приступов характерна высокая стабильность паттерна: они имеют тенденцию повторяться именно в ночное время, и эта временная привязка сохраняется на протяжении многих лет. Приступы, «привязанные» к определенным стадиям цикла сон-бодрствование обычно лучше отвечают на ПЭП, чем происходящие в любое время суток. ПЭП в свою очередь могут не только подавлять приступы, но и «размазывать» их по всему циклу сон-бодрствование, другими словами, если в начале заболевания у пациентов с эпилепсией припадки были приурочены к одной из фаз цикла сон-бодрствование, то по мере развития болезни или назначения медикаментозной терапии они происходили уже в любую из фаз [24]. Выявленные закономерности лежат в основе целого ряда специфических эпилептических синдромов, тесно связанных со сном (Таблица 1).

Таблица 1. Взаимосвязь форм эпилепсии и расстройств сна 

Table 1. Relationship between forms of epilepsy and sleep disorders

Таким образом, влияние сна на эпилепсию является многогранным и включает в себя: фазозависимую модуляцию (провокация в NREM и подавление в REM-сне), провокацию при депривации сна и формирование стабильного паттерна ночных приступов у значительной части пациентов. Эти данные подчеркивают, что оценка качества и структуры сна является неотъемлемой частью диагностического процесса и должна учитываться при планировании терапии [23, 25].

С другой стороны, ночные эпилептические приступы оказывают прямое деструктивное влияние на сон, грубо фрагментируя его непрерывность. Это приводит к сокращению продолжительности наиболее важных глубоких стадий (N3) и фазы REM-сна, которые критичны для восстановления. В результате формируется феномен «невосстанавливающего» сна, несмотря на его нормальную длительность. Недостаток качественного отдыха закономерно проявляется дневной гиперсомнией — выраженной сонливостью и снижением когнитивных функций. Таким образом, возникает порочный круг: приступы ухудшают архитектуру сна, а это нарушение, в свою очередь, может способствовать снижению порога судорожной активности [30].

Электроэнцефалография в диагностике расстройств сна при эпилепсии

В настоящее время подавляющее большинство аппаратных комплексов для записи ЭЭГ включают 8–32 отдельных канала и используют расположение активных скальповых электродов по стандартной международной системе «10–20». Однако данная система обеспечивает регистрацию биоэлектрической активности только поверхностных областей коры головного мозга, ограничиваясь участками, доступными для наложения электродов. Это приводит к утрате значительного объёма информации, особенно касающейся глубоких структур мозга и корковых зон, расположенных далеко от поверхности головы. Вследствие этого ЭЭГ-исследования зачастую сводятся к фиксации изолированных электрических феноменов, не позволяющих полноценно интегрировать полученные данные с результатами нейровизуализации [31].

Для повышения чувствительности ЭЭГ рекомендуются применять длительный ЭЭГ-мониторинг, который значительно повышает выявляемость эпилептиформной активности на ЭЭГ у больных эпилепсией. Запись ЭЭГ во сне повышает выявляемость эпилептиформных изменений до 85-90 % [32]. Во время эпилептического приступа представленность иктальной эпилептиформной активности на ЭЭГ достигает уже 95 %, однако при некоторых фокальных эпилептических приступах, исходящих из глубинных отделов коры с небольшой проекцией на поверхность, характерные для эпилептического приступа изменения на ЭЭГ могут не регистрироваться [33]. Кроме этого, ЭЭГ имеет более низкую чувствительность у пациентов, имевших одиночный эпилептический приступ или уже принимающих антиэпилептические препараты.

Важно помнить, что ЭЭГ обладает ограниченной специфичностью. Так нормальная ЭЭГ не исключает диагноза эпилепсии и, наоборот, обнаружение эпилептиформной активности на ЭЭГ необязательно связано с эпилепсией, поэтому для обнаружения эпилептиформной активности у больных эпилепсией может потребоваться проведение нескольких ЭЭГ [34].

Рутинная ЭЭГ, проводимая в состоянии бодрствования, часто оказывается недостаточной для выявления эпилептиформной активности и оценки нарушений сна. Золотым стандартом диагностики является длительный видео-ЭЭГ-мониторинг, включающий полный цикл сна и бодрствования. Этот метод позволяет [35]:

1. Зафиксировать клинически нераспознанные ночные приступы.
2. Выявить индекс эпилептиформной активности во сне и его связь со стадиями сна.
3. Оценить базовую архитектуру сна (латентность, длительность стадий, количество пробуждений).

   Комбинация полисомнографии с ЭЭГ представляет собой наиболее полный инструмент для объективной оценки расстройств сна у пациентов с эпилепсией.  Метод основан на одновременной записи нескольких физиологических показателей во время сна, включая активность мозга (ЭЭГ), мышечную активность, движения глаз, сердечный ритм и дыхание. Полисомнография позволяет детально анализировать стадии сна, выявить нарушения дыхания (например, апноэ), периоды бодрствования ночью и другие важные характеристики сна. Благодаря этому методу удаётся установить точный диагноз нарушений сна и оценить эффективность терапии [35, 36].

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) служит основным инструментом мониторинга электрической активности мозга, позволяя определить специфические особенности мозговой активности во время сна. Она помогает обнаружить паттерны активности, характерные для разных стадий сна, зафиксировать возникновение эпилептических разрядов и спонтанных пробуждений, характерных для многих форм эпилепсии. Типичными признаками нарушений сна, регистрируемыми на ЭЭГ у пациентов с эпилепсией, являются [36, 37]:

Дельта-периоды (медленные волны высокой амплитуды), появляющиеся преимущественно во вторую половину ночи, что отражает замедленную динамику восстановительных процессов и возможное повреждение мозга [37].

Спайковые разряды, возникающие в дельта-фазе сна, что нередко наблюдается у пациентов с височной эпилепсией [33, 36].

Пароксизмальные колебания типа «спайк – медленные волны», которые характерны для передней области мозга и указывают на возможный локальный эпилептический очаг [36].

Чрезмерно удлинённую фазу быстрого сна (REM-фаза), что иногда сопровождает повреждения стволовых структур мозга или гипоталамуса [34, 36].

Такой комплексный подход даёт возможность не только точно диагностировать причину плохого сна, но и обеспечить индивидуальный подбор лечения, направленный на улучшение структуры сна и уменьшение количества эпилептических приступов [31, 33, 36].

Влияние противоэпилептических препаратов (ПЭП) на сон

Влияние ПЭП на сон является важным, но часто недооцененным аспектом терапии. Это влияние опосредовано действием препаратов на нейромедиаторные системы и ядра мозга, регулирующие цикл сон-бодрствование. Фармакодинамические мишени ПЭП, связанные со сном, включают различные механизмы:

1. Модуляция гамма-аминомаслянокислотно (ГАМК)-ергической системы: Усиление торможения через рецепторы ГАМК-A (бензодиазепины, барбитураты) оказывает седативно-снотворный эффект, модулируя активность вентролатерального преоптического ядра (главного центра сна) [38].
2. Гистаминергическая и Орексинергическая системы: Некоторые ПЭП могут косвенно влиять на туберомамиллярное ядро (гистамин) и латеральный гипоталамус (орексин), отвечающие за поддержание бодрствования. Их угнетение ведет к седации. Например, ламотриджин уменьшает выделение гистамина из туберомамиллярного ядра, что приводит к повышенной дневной сонливости. Топирамат снижает продукцию орексинов в латеральном гипоталамусе, увеличивая риск нарколепсии и постоянного ощущения усталости. Напротив, модафинил стимулирует орексиновые рецепторы, повышая уровень бодрствования и уменьшая потребность во сне. Следовательно, влияние препаратов на эти системы определяет степень выраженности седативного эффекта или повышенного бодрствования. [39].
3. Ионные каналы (натриевые, кальциевые): Стабилизация мембран нейронов (ламотриджин, карбамазепин) может модулировать активность таламических пейсмейкеров, влияющих на сон-бодрствование [38].

Классификация ПЭП по влиянию на сон [38]:

1. Препараты, преимущественно улучшающие сон и его архитектуру (гипнотический эффект)

Эти препараты усиливают ГАМК-ергическое торможение, что приводит к облегчению засыпания, увеличению длительности сна и часто — к увеличению доли медленного сна (глубокого сна).

Фенобарбитал (и другие барбитураты):

Механизм: Классический позитивный аллостерический модулятор ГАМК A-рецептора. Увеличивает время открытия хлорного канала, вызывая сильное торможение ЦНС [40].

Влияние на сон: Выраженный снотворный эффект. Укорачивает латентность засыпания, увеличивает общее время сна. Недостаток: сильно нарушает архитектуру сна уменьшая фазу быстрого сна (REM) и существенно удлиняя N2 фазу. Барбитураты могут вызывает привыкание, толерантность и синдром отмены с развитием диссмонических расстройств [38, 40].

Бензодиазепины (Клоназепам, Клобазам, Диазепам):

Механизм: модуляторы ГАМК A-рецепторов. Действие более «физиологично» по сравнению с барбитуратами.

Влияние на сон: эффективно облегчают засыпание, уменьшают количество ночных пробуждений (консолидируют сон). Ключевой недостаток: как и барбитураты, уменьшают продолжительность медленноволновой стадии N3 (глубокий сон) и быстрого сна (REM), но могут увеличивать продолжительности стадии N2 (поверхностный сон). Длительный прием ведет к толерантности, зависимости и синдрому «рикошета» — утяжелению инсомнии после отмены [41, 45].

Габапентин и Прегабалин:

Механизм: связываются с α2-δ субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов. Это снижает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (глутамата, норадреналина). Косвенно могут повышать уровень ГАМК [42].

Влияние на сон: улучшение архитектуры сна, увеличение продолжительность медленноволнового сна (стадия N3), который наиболее важен для физического восстановления и консолидации памяти [43].

2. Препараты, способные вызывать инсомнию или фрагментацию сна (активирующий эффект)

Механизм действия часто связан с подавлением ГАМК или усилением глутаматергической или моноаминергической передачи.

Ламотриджин:

Механизм: Блокада натриевых каналов и ингибирование высвобождения глутамата.

Влияние на сон: Парадоксальный эффект. Несмотря на подавление глутамата, у значительной части пациентов (особенно при титровании дозы) вызывает нарушения засыпания, инсомнию, яркие сны или ночные кошмары. Предполагается, что это связано с непрямым активирующим влиянием через другие системы (возможно, дофаминергическую). После стабилизации дозы эффект часто ослабевает [38, 41].

Леветирацетам:

Механизм: связывается с синаптическим везикулярным белком SV2A. Точный механизм противоэпилептического и побочных эффектов до конца не ясен.

Влияние на сон: Один из наиболее частых побочных эффектов — психоэмоциональная активация (нервозность, раздражительность, агрессия, тревога, депрессия). Это напрямую ведет к трудностям засыпания, фрагментации сна и инсомнии. Эффект индивидуален [44].

Фенитоин:

Механизм: Блокада натриевых каналов.

Влияние на сон: может оказывать как седативное, так и активирующее влияние. Часто вызывает нарушение архитектуры сна: уменьшение общей продолжительности, влияние на все стадии сна, сокращая фазы N1, N2 и REM и увеличивая число пробуждений. Может приводить к бессоннице [45].

Фелбамат

Механизм: Блокада глутаматэргических NMDA-рецепторов.

Влияние на сон: оказывает преимущественно активирующее влияние, провоцируя бессонницу, тревожность и анорексию. Уменьшает продолжительность N1 фазы (дремота), парадоксально снижает количество ночных пробуждений [38, 45]

3. Препараты с вариабельным или нейтральным эффектом:

Вальпроаты обладают множеством механизмов воздействия на нервную систему, что отражается на эффективности и побочных эффектах препарата. Они могут действовать следующим образом:

Ингибируют ацетилирование гистонов, модулируя экспрессию генов, участвующих в формировании нейропластичности и функционирования нейронов [46].

Блокируют натриевые каналы, что стабилизирует мембраны нервных клеток и предотвращает гипервозбудимость [39].

Повышают аффинитет к рецепторам гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора, что может вести к расслаблению и успокоению [39].

В зависимости от дозировки, времени приёма и индивидуальных особенностей пациента вальпроаты могут вызывать разные эффекты: Некоторым пациентам прием вальпроата облегчает переход ко сну, тогда как другим, наоборот, мешает заснуть или нарушает глубину сна. Низкие дозы и постепенное начало лечения могут сопровождаться повышением чувства релаксации и улучшением сна. Высокие дозы и быстрое титрование препарата, наоборот, могут вызвать беспокойство, раздражительность и затруднять засыпание, а также увеличивать фазу N1 и уменьшать REM-фазу [45]. 

Таким образом, реакция на вальпроаты варьирует индивидуально, и пациенты могут сообщать как о сонливости, так и о трудностях с засыпанием или бессоннице.

Блокаторы пресинаптических натриевых каналов карбамазепин и окскарбазепин, также демонстрируют похожую зависимость эффектов от дозы, чаще увеличивая продолжительность фазы медленного сна и уменьшая фазу быстрого сна [38, 45].

4. Сравнительный анализ ПЭП нового поколения: лакосамид, бриварацетам, перампанел

Эта группа характеризуется в целом лучшим профилем переносимости и меньшим влиянием на когнитивные функции и сон, что является их ключевым преимуществом.

Лакосамид

Механизм: селективный усилитель медленной инактивации натриевых каналов

Влияние на сон: считается нейтральным или с минимальным седативным эффектом. Не вызывает значимых изменений в архитектуре сна, что делает его предпочтительным для пациентов с жалобами на сонливость или инсомнию. Ранее проведенные систематические обзоры также не обнаружили негативного влияния лакосамида на параметры сна [38, 45].

Бриварацетам

Механизм: модулирующий лиганд SV2A белка, с более высоким сродством к нему, чем у леветирацетама.

Влияние на сон: Обладает благоприятным сомнологическим профилем. Седация отмечается реже, чем у леветирацетама, особенно при медленной титрации. В исследованиях частота сонливости сопоставима с плацебо или незначительно выше. Активирующих эффектов (бессонницы) также значительно меньше, чем у леветирацетама. Данных о глубоком влиянии на архитектуру сна (N3, REM) мало, но оно считается незначительным [47].

Перампанел

Механизм: неконкурентный антагонист AMPA-рецепторов глутамата.

Влияние на сон: наиболее частый побочный эффект — седация. Это может положительно влиять на засыпание при вечернем приеме. За счет подавления глутамата увеличивает N3-фазу, укорачивая при этом N1-фазу сна, однако эти данные получены на небольшой выборке. У некоторых пациентов субъективно отмечалось улучшение качества сна в виде увеличения продолжительности и эффективности сна. Сокращает время наступления REM-фазы, а также может вызывать или усугублять расстройства поведения в REM-фазе — это важный побочный эффект, связанный с воздействием на REM-сон [38, 48].

Таблица 2.  Сравнительная характеристика разных поколений противоэпилептических препаратов

Table 2. Comparative characteristics of different generations of antisiezure medications

Современные противоэпилептические препараты демонстрируют сопоставимую с препаратами ранних генераций эффективность, однако характеризуются лучшей переносимостью, меньшим риском межлекарственных взаимодействий и более благоприятным профилем безопасности в отношении влияния на архитектуру сна [38 - 48].

Обсуждение

Тесная взаимосвязь сна и эпилепсии, известная ещё за времен Аристотеля, продолжает являться предметом дискуссий, а проведенный анализ литературы подтверждает, что изучение коморбидности расстройств сна и эпилепсии остается клинически релевантным. Важными направлениями исследований является изучение влияния противоэпилептичских препаратов на структуру сна, структуры сна на эпилепсию, и, наконец самой эпилепсии на сон. Так различные формы эпилепсии могут характеризоваться специфическими расстройствами сна, по которым возможно провести дифференциальную диагностику. Перспективным  является исследование электроэнцефалографических паттернов сна для оценки эффективности и безопасности противоэпилептической терапии.

По данным анализа зарубежных баз данных, в мировой неврологической  практике данному направлению уделяется возрастающее внимание: активно изучаются паттерны сна при различных формах эпилепсий, проводятся исследования по оптимизации терапии с учетом влияния ПЭП на сон, разрабатываются протоколы когнитивно-поведенческой терапии инсомнии для группы пациентов с эпилепсией [49, 50].

Однако анализ публикаций в национальных базах eLibrary и РИНЦ позволяет констатировать, что в отечественной науке и клинической практике комплексный подход к данной проблеме только начинает развиваться. Преобладают работы, посвященные либо, собственно, эпилептологии, либо сомнологии, в то время как междисциплинарные исследования, сочетающие длительный видео-ЭЭГ-мониторинг, детальный анализ полисомнограмм и фармакологический анализ, единичны. Существует дефицит крупных проспективных российских исследований, регламентирующих алгоритм диагностики и коррекции нарушений сна у пациентов с эпилепсией, с последующей разработкой соответсвтующих клинических рекомендаций и протоколов.

Заключение

Расстройства сна выступают частыми скрытыми коморбидными состояниями при эпилепсии, существенно отягощающими течение основного заболевания и снижающими качество жизни пациентов. Их выявление и коррекция должны быть неотъемлемой частью терапевтической стратегии.

Для повышения эффективности диагностики необходимо расширить рутинный диагностический арсенал, включив в него стандартизированные опросники по оценке сна и, в сложных случаях, проведение длительного ночного видео-ЭЭГ-мониторинга с полисомнографией для анализа архитектуры сна.

При выборе и коррекции противоэпилептической терапии обязательно следует учитывать профиль влияния ПЭП на сон. Индивидуальный подбор препарата и времени его приема с учетом характера нарушений сна у конкретного пациента может улучшить приверженность лечению, контроль над приступами и общий клинический исход.