ОСОБЕННОСТИ ЭНДОКРИННОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКИХ И КЕЛОИДНЫХ РУБЦАХ КОЖИ

Введение

Дифференциальная диагностика гипертрофических и келоидных рубцов в настоящее время проводится на основании анамнеза, клинических параметров рубца и гистологического исследования, тем не менее, до сих пор не исключены диагностические ошибки, что дезорганизует врачей при выборе метода лечения и сохраняет актуальность разработки дополнительных методов диагностики. Одним из подходов к решению этой проблемы может быть исследование системных факторов, участвующих в процессе рубцевания. Формирование кожного рубца представляет собой сложный процесс, состоящий из ряда перекрывающихся фаз, в котором аутокринная и паракринная регуляция реакций соединительной ткани управляется нейроиммуноэндокринной системой. Описаны различные состояния и расстройства эндокринной системы (стресс, подростковый период, прием анаболических гормонов спортсменами, беременность, гипертиреоз, нарушение ренин-ангиотензиновой системы при гипертонической болезни и другие), сопровождающие формирование гипертрофических и келоидных рубцов [1, 2]. Развитие этого направления исследований может дать новую информацию по ряду вопросов этиологии и патогенеза патологических рубцов, а также открывает возможность для выявления биомаркеров при диагностике типа рубца и создает основу для разработки профилактических мер рецидива рубца после лечения.

Цель работы – выявление особенностей гормонального профиля при гипертрофических и келоидных рубцах.

Материалы и методы

Обследовано 90 женщин в возрасте 18–37 лет с рубцами кожи различной этиологии и локализации в области туловища и конечностей, из них 30 добровольцев с нормотрофическими рубцами (контрольная группа), 30 женщин с гипертрофическими рубцами и 30 – с келоидными рубцами. Давность образования рубцов составила 2–5 лет. Критериями исключения из исследования являлись наличие сахарного диабета, патологии эндокринных органов, инфекционных и онкологических заболеваний, отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Тип рубца диагностировался по данным анамнеза, клинических показателей Ванкуверской шкалы и гистологического исследования рубцовой ткани. По Ванкуверской шкале оценивались 5 показателей: васкуляризация, пигментация, плотность, высота и зуд [3]. Выраженность каждого признака описывалась с помощью баллов. Интегральная оценка клинических показателей рубца проводилась по «Общему Показателю Рубца» (ОПР), который представляет собой сумму баллов показателей шкалы.

Для проведения сравнительного анализа гормонального профиля всем обследуемым назначалось исследование крови, взятой на 5-7 сутки менструального цикла (фолликулярная фаза). Исследование включало определение концентрации свободного тироксина (Т_4св) тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гомона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (Прл), соматотропного гормона (СТГ), кортизола (Крт), тестостерона (Тс), прогестерона (Пгс), эстрадиола (Эс) методом твердофазного иммуноферментного анализа (тест-наборы «Алькорбио», СПб).

Статистическая обработка результатов сравнительного анализа осуществлялась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft inc., США, 2010). Результаты представлены медианой с интерквартильным размахом Me (Q25-Q75). Отличие показателей в группах определялось с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни и считалось статистически значимым при p<0,05. Корреляция признаков выявлялась с помощью регрессионного анализа и оценивалась, как высокая, при коэффициенте детерминации R²>0,7.

Результаты исследования

Сравнительный анализ показателей гормонального фона проводился относительно показателей пациенток с нормотрофическими рубцами. У пациенток с патологическими рубцами выявлены статистически значимые отличия в содержании ряда гормонов, хотя они оставались в пределах референтных значений (кроме СТГ, таблица 1). Для всех пациенток с патологическими рубцами отмечен сниженный уровень кортизола: при гипертрофических рубцах он снижен в 1,5 раза, при келоидных рубцах в 1,8 раза. У пациенток с гипертрофическими рубцами повышена в 1,3 раза концентрация ФСГ, снижен в 1,5 раза уровень тестостерона и уменьшена концентрация эстрадиола. У пациенток с келоидами снижен уровень Прл в 1,3 раза, ЛГ в 1,6 раза, а концентрация СТГ повышена в 1,9 раза и выходит за пределы референтных значений.

Таблица 1.

Сравнительный анализ гормонального профиля при патологических и нормотрофических рубцах кожи у женщин

Примечание: данные представлены медианой с квартилями Me (Q25; Q75), сравнение данных проведено по U– критерию Манна–Уитни.

Методом многофакторного регрессионного анализа выявлена взаимосвязь гормонов, измененных статистически значимо, друг с другом в каждой группе пациентов. Из представленных в таблице 2 данных видно, что у пациенток с нормотрофическими рубцами взаимозависимость гормонов выражена максимально, тогда как при патологических рубцах исследуемые гормоны имеют 1-2 корреляции. При этом изменяются качественный состав и направленность взаимосвязей, а у СТГ вовсе отсутствуют корреляционные связи.

Таблица 2.

Уравнения множественной регрессии для каждого гормона (зависимая переменная) в исследуемых группах пациентов

Примечание: жирным шрифтом выделены уравнения множественной регрессии, в которых зависимые переменные изменены статистически значимо

Полученные результаты демонстрируют отличительные особенности гормонального профиля при патологических рубцах, в зависимости от типа рубца.

Обсуждение

В соответствии с полученными данными, общим для обеих групп с патологическими рубцами является снижение уровня кортизола, особенно при келоидных рубцах. Аналогичные данные получены и другими авторами [2]. Известно, что эффекты кортизола имеют дозозависимый характер. В низких концентрациях этот гормон необходим для обеспечения функциональной активности клеток, а в высоких концентрациях способен оказывать противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также тормозящее влияние на функции фибробластов [4]. Исходя из этого, сниженный уровень кортизола может приводить к растормаживанию метаболической и синтетической активности фибробластов, создавая условия для формирования патологических рубцов. Это предположение убедительно подтверждается эффективностью лечения патологических рубцов с помощью внутриочаговых инъекций глюкокортикоидов [5].

Другие особенности гормонального фона, выявленные нами в каждой группе пациенток с патологическими рубцами, также могут иметь патогенетическое значение.

В группе с гипертрофическими рубцами четко прослеживается согласованность изменений в системе синтеза половых гормонов. Так, снижение уровня тестостерона закономерно ведет к снижению уровня эстрадиола, что, в свою очередь, вызывает повышение уровня ФСГ. При этом концентрации указанных гормонов не соответствуют их уровню в контрольной группе в фолликулярную фазу овариально-менструального цикла. Из этого следует, что нарушена продукция половых стероидов при сохранении регуляторных взаимодействий. Можно ожидать, что выявленные изменения препятствуют сдерживающему влиянию тестостерона на пролиферативную активность фибробластов [6], которая поддерживается эстрогенами [7] и способствует гипертрофии рубцовой ткани. Статистически значимых отличий в содержании других гормонов при гипертрофических рубцах не выявлено.

У пациенток с келоидными рубцами наиболее значительно изменен уровень СТГ, концентрация которого превышает верхнюю границу референтного значения. По общему признанию, этот анаболический гормон играет важную роль в процессе заживления ран и формирования рубца, действуя прямо и опосредованно через инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), который вырабатывается в печени и паракринно, клетками, участвующими в процессе заживления (тромбоцитами, макрофагами и фибробластами) [8]. СТГ стимулирует образование грануляционной ткани, увеличивает выработку коллагена и способствует эпителизации раны [9, 10], а IGF-1 участвует в регуляции пролиферации фибробластов [11] и в патологических рубцах может стимулировать выработку TGF-β₁, усиливающего синтез внеклеточного матрикса [12]. Эти данные литературы дают основание считать повышение концентрации СТГ одним из факторов келоидогенеза.

Кроме указанных изменений, пациентки с келоидными рубцами имели сниженный уровень пролактина и ЛГ, что тоже может способствовать формированию келоидного рубца. Пролактин участвует в реакциях адаптации, активно противодействует катаболическим и иммуносупрессивным эффектам TGF-β, TNF-α и глюкокортикоидов [13]. Сочетание низкой концентрации пролактина и кортизола указывает на более выраженное ослабление адаптивных возможностей у пациенток с келоидами. Низкая концентрация ЛГ в крови может ослаблять основные эффекты этого гормона, которые не ограничиваются регуляцией секреции половых гормонов. Известно, что ЛГ стимулирует продукцию эйкозаноидов, матриксных металлопротеаз [14], которые, в свою очередь повышают проницаемость сосудов, активность протеолиза и способствуют разрыхлению соединительной ткани. Соответственно, ослабление этих эффектов при низкой концентрации ЛГ в крови может привести к обезвоживанию и уплотнению рубцовой ткани, что характерно для келоидов.

Для обобщения полученных результатов для каждой группы пациенток составлены корреляционные схемы (рис. 1), которые объединяют полученные данные о статистически значимых изменениях показателей гормонального фона для каждого типа патологических рубцов и результаты регрессионного анализа.

Рисунок 1. Интегративные схемы корреляционных связей элементов гормонального профиля в группах пациентов с нормотрофическими, гипертрофическими и келоидными рубцами: сплошная стрелка – прямая связь, пунктирная стрелка – обратная связь. В утолщенную рамку заключены показатели, измененные статистически значимо, с обозначением их повышения (↑) или понижения (↓) и коэффициентом детерминации R²

Figure 1. Сorrelation schemes of hormonal profile elements in groups of patients with normotrophic, hypertrophic and keloid scars: solid arrow – direct relationship, dotted arrow –feedback. A thick box contains indicators that changed statistically significantly, with the designation of their increase (↑) or decrease (↓) and the coefficient of determination R²

В схеме при нормотрофических рубцах между показателями гормонального фона выявляется 20 корреляционных связей, из них 16 прямых (80%) и 4 обратных (20%). Выявленные корреляции являются преимущественно двухсторонними (90%) и лишь 2 связи (10%) односторонние. СТГ имеет наибольшее количество корреляционных связей (9), которые отражают его влияние на уровень кортизола, ЛГ, эстрадиола и пролактина и, одновременно, зависимость СТГ от этих же гормонов и тестостерона. Учитывая роль перечисленных гормонов в процессе рубцевания, эти взаимосвязи понятны и ожидаемы. Наиболее известны механизмы влияния кортизола и эстрадиола на уровень СТГ. В частности, ряд авторов отмечают подавление секреции СТГ хронически повышенным уровнем глюкокортикоидных гормонов [15] и наоборот, система СТГ–IGF-1 снижает повышенную концентрацию кортизола [16]. В свою очередь, эстрогены стимулируют секрецию СТГ путем уменьшения секреции ИФР-1 в печени (по механизму обратной связи) [17], но при этом повышают экспрессию рецепторов к IGF-1 [18].

По 7 корреляционных связей имеют кортизол и эстрадиол, по 6 связей у ЛГ и пролактина. Тестостерон и ФСГ взаимодействуют с другими гормонами менее тесно (2 и 3 связи). Все гормоны, кроме ФСГ, образуют 8 замкнутых цепей взаимосвязей, что указывает на стабильность и сбалансированность гормональной системы у пациенток с нормотрофическими рубцами.

Гормональный профиль у пациенток с гипертрофическими рубцами характеризуется только 11 прямыми корреляционными связями, из них 8 связей (83%) формируют 4 двусторонних, а остальные 3 (17%) представлены в виде односторонних связей. При этом сохраняется лишь 4 взаимосвязи (Крт – Тс, Прл –Крт, Тс –Крт, СТГ-Эс), характерных для контрольной группы. Уменьшение числа взаимосвязей с 20 (в контрольной группе) до 11 свидетельствует о том, что все гормоны у пациенток с гипертрофическими рубцами в меньшей степени взаимодействуют друг с другом. В частности, СТГ, который при нормотрофических рубцах играет ведущую роль в эндокринном балансе, при гипертрофических рубцах теряет свое значение, утрачивая 8 корреляционных связей из 9 и сохраняя связь только с эстрадиолом. Ведущую позицию по количеству взаимосвязей при гипертрофических рубцах занимает кортизол (5 связей), но его взаимодействия перестраиваются, сохраняются только взаимозависимость кортизол–тестостерон, а также влияние кортизола на пролактин. Появилась взаимозависимость кортизола и ФСГ, а также эстрадиола и пролактина. Заслуживает внимания возникновение взаимозависимостей кортизол–ФСГ и ФСГ–ЛГ, которые сформировались на фоне сниженного уровня кортизола и отражают известную обратную связь гормонов стресса с секрецией гонадотропинов [19]. При этом отсутствует взаимосвязь между гонадотропинами и половыми стероидами, которые заключены в замкнутую цепь взаимосвязей с кортизолом и пролактином. Эти факты указывают на дисбаланс в системе стероидогенеза, при котором ведущая регуляторная роль смещается в сторону кортизола.

Проведенный анализ констатирует уменьшение количества взаимосвязей и их замкнутых цепей, изменение коррелирующих пар, утрату ведущей роли СТГ в объединении гормональных взаимодействий, переключение регуляторных влияний в системе половых стероидов с гонадотропинов на кортизол. Эти изменения демонстрируют ослабление устойчивости и сбалансированности эндокринной системы при гипертрофических рубцах.

В группе с келоидными рубцами имеется 12 прямых взаимосвязей. Из них только 3 корреляционных связи (23%) аналогичны связям при нормотрофических рубцах (Крт–Тс, Тс–Крт, Эс–ФСГ), 4 взаимосвязи (31%) совпадают с корреляциями при гипертрофических рубцах (Крт–ФСГ, ЛГ–ФСГ, Тс–Эс, ФСГ–ЛГ), а остальные корреляционные пары (46%) изменились. По сравнению с нормотрофическими рубцами, количество двухсторонних связей сократилось с 8 до 4, а количество односторонних связей увеличилось с 2 до 5. Все показатели взаимодействуют друг с другом в меньшей степени, как и в группе с гипертрофическими рубцами. Так, например, пролактин, ЛГ и эстрадиол имеют по 3 связи.

Особого внимания заслуживает СТГ, который имеет при нормотрофических рубцах наибольшее количество взаимосвязей, а при келоидных рубцах, несмотря на высокую концентрацию СТГ, он утрачивает все связи с другими гормонами. Возможно, именно это обстоятельство способствует росту уровня СТГ в крови при келоидных рубцах.

Кроме того, во взаимодействии гормонов при келоидных рубцах привлекает внимание существенное повышение роли ФСГ, который взаимодействует с 4 гормонами (из 7), а в контроле только с эстрадиолом. Более того, этот гормон является общим звеном для 2 замкнутых цепей и цепи взаимодействий стероидных гормонов. В замкнутой цепи взаимосвязей «ЛГ=ФСГ–Крт–ЛГ» корреляционные связи ФСГ направлены на сниженные уровни кортизола и ЛГ. Во второй замкнутой цепи «Прл=ФСГ–Эс=Тс–Прл» корреляция ФСГ с эстрогенами сохраняется (как в контроле), но без обратной связи, и возникает взаимодействие с низким уровнем пролактина. Следует отметить, что не выявлена корреляционная связь (ни причинная, ни ассоциативная) между низким уровнем кортизола и пролактина, поэтому можно предположить, что причины уменьшения их уровня в исследуемой группе имеют разную природу. Вместе с тем, анализируя взаимодействия гормонов в указанных замкнутых цепях и цепи взаимодействий «Крт–Тс–Эс–ФСГ–Крт–Тс–Эс» можно видеть, что ФСГ объединяет систему половых гормонов с ослабленной адаптационной системой (низкие уровни Крт и ПРЛ).

Таким образом, при келоидных рубцах уменьшается количество корреляционных взаимодействий между гормонами, в том числе число замкнутых цепей взаимосвязей (с 8-ми до 2-х), отсутствие регуляторных и ассоциативных связей СТГ и переключение их на ФСГ и кортизол, более значительное ослабление адаптационной системы и тесное взаимодействие с ней гонадотропинов. В целом схема корреляционных связей при келоидных рубцах указывает на разбалансированность эндокринной системы, которая, тем не менее, более устойчива, чем при гипертрофических рубцах.

Заключение

Представленные результаты дают основание считать, что для патологических рубцов характерно ослабление адаптационных реакций из-за низкого уровня кортизола, которое при келоидных рубцах усиливается низким уровнем пролактина. На этом фоне при гипертрофических рубцах выявлен дисбаланс в системе половых гормонов, ослабление гормональных взаимодействий и функциональной устойчивости эндокринной системы. При келоидных рубцах эндокринная система характеризуется высокой концентрацией гормона роста, обладающего анаболическим действием, а также устойчивым взаимодействием стероидогенеза с ослабленной способностью к адаптации.