НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ ЭЛАСТИНОВЫХ ВОЛОКОН

Актуальность

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) широко распространены среди населения и часто сопровождаются скелетными дисплазиями (57 %), офтальмопатиями (36 %), челюстно-лицевыми аномалиями (27 %), нервно-мышечной патологией (22 %), сердечно-сосудистыми заболеваниями (18 %), патологией кожи (18 %), нарушениями слуха (14 %), нарушениями желудочно-кишечного тракта (8 %), бронхолёгочной (6 %) и мочевыделительной (4 %) патологией [1].

Распространенность наследственных ДСТ в некоторых популяциях составляет в среднем от 10 до 30 % [2]. Большую часть ДСТ составляют недифференцированные формы, однако развитие генетических технологий и современных методов молекулярно-генетической диагностики позволяет выявить этиологическую основу этих заболеваний. Следует отметить, что диагностика ДСТ представляет серьезные трудности в связи с существованием как моногенных и полигенных форм ДСТ, а также наличием серий аллельных вариантов заболеваний.  Важно то, что от правильной диагностики ДСТ зависит тактика ведения таких пациентов и главное успешность лечения и профилактики основных осложнений, которые могут быть неочевидны в отдаленной перспективе, но приводят к серьезным нарушениям качества и продолжительности жизни, снижению трудоспособности. Одним из ключевых аспектов решения этих проблем является своевременная клиническая диагностика ДСТ [1, 2].

Одним из самых распространенных нарушений развития соединительной ткани являются эластинопатии.

Цель – по данным литературных источников за последние 10 лет проанализировать молекулярно-генетические и клинические проявления эластинопатий для совершенствования диагностики ДСТ.

Материал и методы

Проанализированы литературные источники, размещенные в основных базах научного цитирования: Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), единый каталог Центральной научной медицинской библиотеки (ЦНМБ), каталог Pubmed, Omim (Онлайн-менделевское наследование у человека или Online Mendelian Inheritance in Man) [3], dbGaP (Database of Genotypes and Phenotypes) [4], GeneCards (интегрированная база данных, предоставляющая подробную геномную, протеомную, транскриптомную и генетическую информацию о генах человека) [5], GenBank (открытая база данных, содержащая все аннотированные последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК) и последовательности закодированных в них белков) [6],

Введение

Нарушение развития эластиновых волокон приводит к развитию ряда заболеваний, имеющих тяжелые осложнения и снижающие качество жизни пациентов [7]. Эластиновые волокна в организме встречаются повсеместно и играют важную роль в нормальном функционировании всех органов и систем. В развитии эластиновых волокон задействован целый ряд генов, ответственных за синтез самого эластина (ELN) [1,3]; фибриллинов (FBN1–FBN3) – входят в состав микрофибрилл; фибулинов (FBLN1–FBLN7) – обеспечивают целостность внеклеточного матрикса, клеточную адгезию и миграцию, ремоделирование тканей [1,3]; скрытых связывающих белков трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [1,3]; самого индуцированного трансформирующего фактора роста бета (TGFBI) – контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток [1,3]; трансформирующего фактора роста бета (LTBP1–LTBP4) – связывают эластин с TGF-β и другими компонентами соединительной ткани [1,3]; микрофибрилл-ассоциированных гликопротеинов (MAGP1–MAGP5) и протеинов (MFAP1–MFAP4) – расположены в микрофибриллах [1,3]; лизилоксидазы (LOX и LOX1) – связывает коллаген и эластин с образованием поперечных связей во внеклеточном матриксе, эмиллина (EMILIN1–EMILIN2) – гликопротеин внеклеточного матрикса [1,3]; версикана (VCAN) – протеогликан внеклеточного матрикса, удерживающего воду и участвующего в клеточной миграции [1,3]; гепарансульфата (HSPG2) – гликозаминогликан поверхностей и внеклеточного матрикса клеток [1,3].

Мутации в каждом из этих генов вызывают нарушение развития и функционирование эластина и проявляется наследственными заболеваниями соединительной ткани.

Эластин

Эластин является структурным белком внеклеточного матрикса соединительной ткани, определяющим ее упругость, пластичность и растяжимость. Белок синтезируется фибробластами и с возрастом его выработка снижается, что приводит к потере эластичности кожи. За его синтез отвечает ген эластина (ELN). Мутации этого гена вызывают такие заболевания как эластолизис и надклапанный аортальный стеноз [8].

Эластолизис (Cutis laxa или CL) – наследственное заболевание, характеризующееся дряблостью кожи, которая свободно свисает, образуя складки. Заболевание может проявляться с младенческого возраста и имеет несколько вариантов [9].

Аутосомно-доминантный тип эластолиза (ADCL) связан с мутацией в генах ELN (эластина), FBLN5 (фибулина-5), ALDH18A1 (глутамат гамма-полуальдегидсинтетазы). Это наиболее тяжелая форма, при которой заболевание неуклонно прогрессирует. У пациентов помимо дряблой кожи наблюдаются желудочно-кишечные дивертикулы, грыжи, пролапсы половых органов. Реже имеется стеноз легочной артерии, аневризма аорты, бронхоэктазы и эмфизема [9].

Аутосомно-рецессивный тип Cutis laxa (ARCL) развивается в результате мутаций в целом ряде генов (табл. 1). Заболевание имеет полиморфные проявления, в которых выделяют подтипы аутосомно-рецессивного варианта Cutis laxa. Они различаются тяжестью и клиническими проявлениями. Пациенты могут иметь дисморфические черты лица (широкий, выступающего лоб, гипотелоризм, эпикант, выступающая луковица носа, плоская скуловая область, большие оттопыренные уши), морщинистую кожу (более выраженная на тыльной стороне рук, ног и живота), гиперпластичные суставы (особенно рук), старческий вид, внутриутробную задержку роста, задержку прибавки массы тела и развития, остеопороз [10].

Таблица 1. Молекулярно-генетические причины и клинические особенности аутосомно-рецессивного типа эластолизиса

Также выделяется Х-сцепленный рецессивный тип Cutis laxa. Авторы относят к этому типу эластолизиса легкий вариант болезни Менкеса и синдромом затылочного рога, вызываемые мутацией в гене ATP7A (трансмембранная АТФаза P-типа, транспортирующая медь). Болезнь Менкеса характеризуется генерализованным дефицитом меди, ранней задержкой роста, своеобразным оволосением (pili torti) и очаговой церебральной и мозжечковой дегенерацией. Синдром затылочного рога проявляется костными аномалиями затылочной кости, гиперэластичностью кожи и склонностью к синякам, грыжами, дивертикулами мочевого пузыря, гиперэластичностью суставов, варикозным расширением вен, множественными аномалиями скелета и лёгкими неврологическими нарушениями [11].

Помимо данных типов эластолизиса выделяют неонатальный синдром Марфана, для которого свойственны эмфизема, сердечные аномалии и диафрагмальная грыжа, контрактуры в локтях, бедрах и коленях с двусторонним вывихом бедра, арахнодактилия. Причиной заболевания является разрыв хроматиды на стыке 7q31.3 и 7q32, либо транслокация участка 7q31 [11].

Надклапанный аортальный стеноз или supravalvular aortic stenosis (SVAS) возникает в связи с мутациями в гене ELN. В описанных клинических случаях SVAS был ассоциирован со стенозом клапанов лёгочной артерии или периферических артерий, кальцинацией восходящей части аорты, иногда с умственной отсталостью и аномалиями лица. Описан случай внезапной смерти ребенка после премедикации перед катетеризацией сердца, вызванный тяжёлой фиброзно-мышечной дисплазией лёгочных артерий [1, 12].

Фибриллины

Фибриллины являются внеклеточными гликопротеинами. Из них формируются микрофибриллы, которые играют ключевую роль в комплектации эластичных волокон и обеспечивают их прочность и эластичность. Большое количество фибриллинов находятся в коже, легких и кровеносных сосудах, это также обеспечивает структурную целостность и связь клеток с внеклеточным матриксом, регулирует рост тканей [13].

Ген FBN1 (фибриллин-1) отвечает за образование миофибрилл 1 типа, которые обеспечивают преимущественно силовую структурную поддержку соединительной ткани. Мутации в этом гене вызывают ряд заболеваний, таких как акромикрическая дисплазия, семейная эктопия хрусталика, гелеофизарная дисплазия 2 типа, синдром Марфана, синдром MASS, синдром липодистрофии Марфана, синдром жесткой кожи, синдром Вейля-Марчесани (2 типа, доминирующий). Все заболевания являются аутосомно-доминантными [13].

Гелеофизарная дисплазия 2 типа – наследственное прогрессирующее заболевание, которое характеризуется скелетными аномалиями, дисморфиями лица и нарушениями со стороны трахеи и легких. Исследователи сходятся во мнении, что клиника этого заболевания напоминает лизосомные болезни накопления [14]. Заболевание вызывает мутация в гене FBN1 и имеет две аллельные формы: акромикрическая дисплазия и аутосомно-доминантная форма синдрома Вейля-Марчесани [13].

Гелеофизарная дисплазия 2 типа характеризуются задержкой костного возраста, конусообразной дисплазией эпифизов (с укорочением трубчатых костей конечностей, кистей, стоп и ограничением движений в суставах), овальными телами позвонков, выраженной низкорослостью и утолщением кожи. К особенностям скелета также относится наличие внутренней выемки головки бедренной кости и второй пястной кости и наружной вырезки пятой пястной кости [14].

Характерным является лицо: круглое с четко очерченными бровями, маленьким ртом с толстыми губами и длинным, выступающим желобком, а также с длинными ресницами, носом картошкой и вывернутыми ноздрями. Другие особенности – это хриплый голос, осложнения со стороны ушей, трахеи и дыхательных путей, а также псевдомускулярное телосложение [14].

Синдром Вейля-Марчесани-2 является аллельным вариантом гелеофизарной дисплазии-2 и акромикрической дисплазии. При синдроме Вейля-Марчесани-2 формируется   низкорослость, брахидактилия, утолщение кожи, миопия или глаукома и легкая умственная отсталость [15].

Синдром Марфана. Причиной заболевания является мутация в гене FBN1, что проявляется мышечными и скелетными изменениями (арахнодактилия, высокий рост, артрит, деформации позвоночника), кардиоваскулярными (дефекты митрального клапана, аневризма аорты), глазными (эктопия хрусталика, миопия), дерматологическими (стрии), легочными (спонтанный пневмоторакс) [16].

Синдром липодистрофии Марфана также вызывается мутацией в гене FBN1. Синдром относится к прогероидным синдромам и характеризуется врожденной липодистрофией. Обычно такие дети рождаются преждевременно и имеют непропорционально удлиненное телосложение и характерные черты лица: проптоз (экзофтальм), миопия, часто эктопия хрусталика, антимонголоидный разрез глаз, гипоплазия лицевых костей и ретрогнатию. Другими характерными признаками являются гиперэластичность пальцев, арахнодактилия, эктазия твердой мозговой оболочки, врожденная липодистрофия, атрофия кожи.  Психомоторное развитие нормальное. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу. Заболевание характеризуется выраженным плейотропизмом и клинической вариабельностью [17].

Синдром MASS – наследственный синдром по сути являющийся легким проявлением синдрома Марфана с изолированным пролапсом митрального клапана из-за миксоматозного изменения его створок. Причиной также является мутация в гене FBN1 [18].

Ген фибриллина-2 (FBN2). Кодируемый им белок фибриллин 2 похож на фибриллин-1. Отличия состоят в богатой глицином последовательности вблизи N-конца у фибриллина-2, а у фибриллина-1 имеется богатая пролином последовательность в мотивах RGD и некоторые другие отличия. Нарушение соотношения в экспрессии фибриллина-1 и фибриллина-2 в хряще уха приводят к формированию аномальной смятости завитков ушной раковины [3]. Он накапливается в соединительно-тканных органах раньше, чем фибриллин-1 и преимущественно регулирует процесс ранней сборки эластических волокон [19].

С мутациями в этом гене ассоциированы врожденная контрактурная арахнодактилия и дегенерация желтого пятна с ранним началом.

Врожденная контрактурная арахнодактилия наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется контрактурами, арахнодактилией, сколиозом и деформированными ушами и напоминает синдромом Марфана [20].

Дегенерации желтого пятна (возрастная макулодистрофия или ВМД) является инволюционной центральной хориоретинальной дистрофией, чаще развивается в зрелом и пожилом возрасте и является причиной потери зрения.  Встречается в России с частотой 15:1000 человек, в возрастном диапазоне старше 75 лет составляет около 30 %. Проявляется в 2-х формах: сухой и влажной, при которых в результате гибели клеток в желтом пятне (из-за нарушения развития и обмена в соединительной ткани глаза) формируются мельчайшие друзы (бугорки), снижается центральное зрение, а при влажной форме наблюдаются рост кровеносных сосудов в сосудистой оболочке глаза, экссудативный отек и кровоизлияния в сетчатку. В итоге происходит потеря зрения [21].

Ген фибриллина-3 (FBN3) отвечает за синтез макромолекулы внеклеточного матрикса соединительной ткани, выполняющей структурную функцию, способствующую сборке фибриллинов в микрофибриллы. Мутация в этом гене является маркером инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток поджелудочной железы, а также ассоциирована с синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [22].

Фибулины

Фибулины – белки, которые связывают эластиновую сердцевину с микрофибриллами, образуя соединительно-тканное волокно и обеспечивая тонкую подстройку эластичности волокон, таким образом выполняют функцию молекулярных шаперонов (т.е. помогают другим белкам сформировать правильную конфигурацию (фолдинг)).  Фибулины в большей степени индуцируются в клетке при стрессе (нагревание, охлаждение, гипоксия) и помогают волокнам восстановить свою функциональную структуру [23].

Ген фибулина-1 (FBLN1) отвечает за целостность внеклеточного матрикса и необходим для развития эндотелия. Кодируемый им белок играет важную роль в процессах эмбрионального развития организма. При мутациях в этом гене наблюдаются синдром синдактилии, неопущение яичек, задержка моторного развития, умственная отсталость с признаками атрофии головного мозга [23].

Ген фибулин-2 (FBLN2) кодирует белок, также расположенный в месте соединения эластина с микрофибриллами и играющий важную роль в развитии и ремоделировании тканей, особенно в местах эпителиально-мезенхимального перехода, он участвует в формировании тканей из клетки нервного гребня, таких как эндокард. Белок также участвует в поддержания целостности базальной мембраны, формировании молочной железы, сократительной функции гладкомышечных клеток сосудов и перестройке цитоскелета. Мутации в этом гене ассоциируют с дефектом атриовентрикулярной перегородки сердца [23].

Ген фибулина-3 (FBLN3), известен как EFEMP1, отвечает за производство гликопротеина внеклеточного матрикса. Он участвует в формировании тканей глаза и его мутации играют важную роль в развитии глазных заболеваний, таких как открытоугольная глаукома 1 типа, возрастная макулярная дегенерация, Cutis laxa аутосомно-рецессивного типа ID (см. табл.1) [22].

Ген (FBLN4 или EFEMP2) кодирует белок фибулин-4. Белок подобен фибуллину-3, но активнее экспрессируется в молодых клетках. Высокая эксперессия наблюдается в клетках аорты и тимуса. С мутациями в этом гене связывают такие заболевания как Cutis laxa аутосомно-рецессивного типа IB (см. табл.1) и дистрофия сетчатки Дойна-Сот [22].

Ген фибулина-5 (FBLN5) преимущественно экспрессируется в сердце, яичниках и толстой кишке, но также в почках, поджелудочной железе, яичках, легких и плаценте. Фибулин-5 связывает эластин, интегрины и продукты генов LOX, FBN1, LTBP2, LOXL1. С ним ассоциированы следующие заболевания: Cutis laxa, аутосомно-доминантный тип 2 и Cutis laxa аутосомно-рецессивного типа IA (см.табл.1), возрастная макулярная дегенерация 3 типа, болезнь Шарко-Мари-Тута демиелинизирующая 1H типа [23].

Болезнь Шарко-Мари-Тута – аутосомно-доминантная периферическая демиелинизирующая нейропатия. Характеризуется поздним началом (в 30-50 лет), сенсорными (неприятные ощущения в верхних конечностях и кистях) и двигательными нарушениями (деформации стоп, гипо- или арефлексию, слабость мышц конечностей и нарушения походки). Электрофизиологические исследования соответствуют демиелинизирующей полинейропатии. Может наблюдаться гиперэластичность кожи или развиваться возрастная макулярная дегенерация [24].

Скрытые TGF-β-связывающие белки

Скрытые (латентные) TGF-β-связывающие белки – это формы трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), которые находятся в неактивном состоянии и не могут связываться с рецепторами клетки. Они образуют комплексы с белками, такими как тромбоспондин, иммуноглобулины (например IgG) и макроглобулины. Если активные TGF-β распадаются через 2–3 минуты, то латентные TGF-β-связывающие белки сохраняются в течение 90 минут. Поэтому латентные формы TGF-β могут быть депонированы в тканях и активироваться при необходимости, что позволяет контролировать их активность и предотвращать преждевременное высвобождение сигнальных молекул. Сигналом для активации латентной формы служат, как правило, механические или ферментативные воздействия [25].

После высвобождения активный TGF-β связывается с рецепторами на поверхности клетки и запускает сигнальный каскад, который включает фосфорилирование белков Smad [26]. 

Ген LTBP1 отвечает за синтез скрытого TGF-β-связывающего белка-1, который соединяет микрофибриллы, фибронектин и латентный TGF-β и выполняет роль регулятора трансформирующего фактора роста бета (TGFB1, TGFB2 и TGFB3), который контролирует активацию TGF-бета, поддерживая его в латентном состоянии во время хранения во внеклеточном пространстве [26].

С мутациями в данном гене связана Cutis laxa аутосомно-рецессивного типа IIE (см. табл. 1).

Ген LTBP2 кодирует белок внеклеточного матрикса (ECM), который экспрессируется в эластичных тканях и ассоциируется с микрофибриллами, содержащими фибриллин-1. Мутацию в нем связывают с синдромом Вейля-Марчесани-3 рецессивного типа (см. выше), первичной врожденной глаукомой 3 типа D, а также микросферофакией с эктопией хрусталика и вторичной глаукомой или без нее [26].

Ген LTBP3 кодирует скрытый TGF-β-связывающий белок-3, который связывает микрофибриллы и скрытый TGF-β, оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на рост различных типов клеток и играет роль в образовании и деградации внеклеточного матрикса. Мутации в этом гене вызывают гелеофизарную дисплазию 3 (см. выше), аномалии зубов (гипопластический несовершенный амелогенез с практически полным отсутствием эмали), низкорослость с брахиолмией (укорочение туловища), клапанные и/или сосудистые дефекты (пролапс митрального клапана, расширение корня аорты и аневризмы аорты и других артерий) [27].

Ген LTBP4 кодирует скрытый TGF-β-связывающий белок-4. Активно экспрессируется в сердце, матке и тонком кишечнике и слабо в плаценте, легких и скелетных мышцах. Мутации в гене ассоциированы с Cutis laxa аутосомно-рецессивного типа IC (см. табл.1) [27].

Микрофибрилл-ассоциированные гликопротеины

Микрофибрилл-ассоциированные гликопротеины (MAGs) – это белки, связанные с внеклеточными микрофибриллами, выполняют структурную роль и обеспечивают мышечное сокращение. Выполняя структурную функцию, они поддерживают механическую целостность тканей, а при их уменьшении могут быстро формироваться атеросклеротические бляшки и заболевание быстро прогрессирует [27].

Ген MAGP1 (MFAP2) кодирует микрофибрилл-ассоциированный гликопротеин-1, который связывает белок FBN1. Его N-концевая часть богата глутамином, пролином, аспарагиновой и глутаминовой кислотами, а C-концевая часть имеет 13 консервативных цистеинов. Высокая экспрессия наблюдается в мезенхимальных клетках на протяжении всего развития организма. Мутации в данном гене на животных моделях были ассоциированы с увеличением размера тела, аномалиями костей, мужским бесплодием (гидроцеле яичка и инвертированными семенными пузырьками), а также снижением количества тромбоцитов, геморрагическим диатезом и замедленным заживлением ран [27].

Ген MAGP2 (MFAP5) кодирует микрофибрилл-ассоциированный гликопротеин-2, который локализован в микрофибриллах. С мутацией в этом гене связаны семейная грудная аневризма аорты 9 типа [27].

Микрофибрилл-ассоциированный протеины

Микрофибрилл-ассоциированные протеины – это белки, которые являются неотъемлемой частью мышечных филаментов (микрофибрилл), таких как актин и миозин. К ним относятся сократительные белки (актин, миозин), регуляторные белки (тропомиозин, тропонин) и цитоскелетные белки (титин, небулин), которые играют ключевую роль в сокращении мышц и поддержании их структуры. Актин формирует тонкие филаменты. На актин опирается миозин в процессе мышечного сокращения. Миозин формирует толстые филаменты и имеет участки связывания с актином и АТФ. Именно миозин является молекулярным мотором, который обеспечивает сокращение мышечного волокна. Взаимодействие актина и миозина регулируют белки тропомиозин и тропонин. Они связываются с актином и регулируют доступ миозина к местам их связывания. Существуют и другие микрофибрилл-ассоциированные белки, такие как белки цитоскелета титин (коннектин), десмин, небулин (обеспечивающие каркас и эластичность миофибрилл), выполняющие структурные и поддерживающие функции [28].

Гены MFAP1, MFAP3, MFAP4 кодируют микрофибрилл-ассоциированный протеин 1, 3 и 4 соответственно. Эти белки локализованы в микрофибриллах и связаны с эластином, а могут располагаться самостоятельно. Мутации в генах MFAP1, MFAP3 ассоциируют с синдром Марфана, MFAP4 с синдромом Смита-Магениса [28].

Синдром Смита-Магениса (СМС) проявляется множественными врождёнными аномалиями, задержкой интеллектуального развития, краниофациальными и скелетными аномалиями (брахицефалия, выступающий лоб, синофриз, эпикант, широкая переносица, аномалии развития ушей и прогнатия), нейроповеденческими нарушениями (самоповреждающее поведение, аутоамплексационной стереотипией (обнимание себя)), нарушением сна,  хриплым низким голосом, потерей слуха и другими отоларингологическими нарушениями (узелки голосовых связок и полипы) [29].

Индуцированный трансформирующий фактор роста бета

Индуцированный трансформирующий фактор роста бета (TGFβI) – белок, активирующий трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), относится к цитокинам и регулирует клеточный рост, дифференцировку и иммунные реакции, является основными регулятором развития и поддержания кровеносных сосудов. Его синтез активируется при воспалении и заставляет клетки делиться, образуя защитный барьер и ограничивая патологический очаг (при раке или фиброзе).  В целом контролирует клеточное деление, дифференцировку и иммунные реакции, а также регулирует структурирование внеклеточного матрикса. Синтез его происходит во всех органах и тканях первоначально в неактивном виде, при выходе из клетки происходит активация с помощью фермента, например, плазмина. В основном локализован на границе между коллагеновым и эластическим волокном [30].

Ген TGFβI кодирует данный белок. С его мутациями связаны дистрофия роговицы типов Авеллино, Греноу I, Рейса-Баклера, Тиля-Бенке  (решетчатая тип I, решетчатая тип IIIA, базальной мембраны эпителия). Заболевания начинаются в разном возрасте от детского до пожилого и сопровождаются изменением структуры соединительной ткани с прогрессирующей потерей зрения [30].

Лизилоксидаза

Лизилоксидаза (LOX) является ферментом, участвующим в формировании и ремоделировании соединительной ткани. Он катализирует образование поперечных связей между молекулами коллагена и эластина, окисляя остатки лизина и превращая их в альдегидные группы, что обеспечивает прочность и эластичность соединительной ткани [31]. 

Этот процесс происходит с участием меди и кофактора лизилтирозилхинона (LTQ). Лизилоксидаза и ее аналоги участвуют в процессах ремоделирования тканей, богатых соединительной тканью, включая сердце и кожу [31]. 

Мутации в гене LOX, кодирующем лизилоксидазу ассоциированы с семейной грудной аневризмой аорты 10 типа.

Лизилоксидазоподобный фермент 1 (LOXL1) катализирует первую реакцию в образовании поперечных связей между эластином и коллагеном. И если LOX связывает микрофибриллы и эластин посредством FBLN4, то LOXL1 задействует FBLN5, делая эластин ретикулярным (сетчатым). Мутации в гене LOXL1 определяют предрасположенность к инфаркту миокарда [23].

Эмиллины

Эмиллин – это гликопротеин внеклеточного матрикса, локализующийся в местах непосредственной близости эластина и микрофибрилл. Наибольшая экспрессия наблюдалась в сердце, аорте, меньшая – в почках, лёгких и плаценте, матке и яичниках, слабая – в печени, тонкой и толстой кишке, поджелудочной железе и скелетных мышцах, в головном мозге экспрессия не обнаружена [32].

Белок EMILIN1 кодируется геном EMILIN1, ингибирует сигнальный путь TGFβ, специфически связываясь с предшественником про-TGFβ и предотвращая его созревание под действием фуриновых конвертаз во внеклеточном пространстве, соединяется с эластическими волокнами на границе между эластином и микрофибриллами. Мутации в гене EMILIN1 ассоциированы с синдромом извитости артерий и хрупкости костей, аутосомно-доминантной дистальной моторной нейронопатией 10 типа [32].

Синдром извитости артерий и хрупкости костей (ATBFS) проявляется выраженной извитостью аорты и ее боковых ветвей (в т.ч. сонных, легочных и подключичных артерий), артерий сетчатки, коарктацией и аневризмой аорты, стенозом артерий. Также у пациентов наблюдаются пренатальные и неонатальные переломы. Риск переломов с возрастом постепенно снижается [33].

Аутосомно-доминантная дистальная моторная нейронопатия-10 (HMND10) – наследственная нейропатия поражающая периферические нервы преимущественно нижних конечности. В раннем детском возрасте наблюдается дистальная мышечная слабость и атрофия, что в дальнейшем приводит к трудностям при ходьбе и нарушению походки. Другими проявлениями могут быть гиперрефлексия, легкая умственная отсталость, дефекты при визуализации мозга с помощью инструментальных методов, деформации стоп и дефекты соединительной ткани [34].

Версикан

Версикан является хондроитинсульфатным протеогликаном, при взаимодействии с гиалуроновой кислотой и фибриллином образует крупные супрамолекулярные комплексы, формируя эластичную гидратированную матрицу. Вместе с другими матриксными гликопротеинами они обеспечивают механическую поддержку и фиксированный отрицательный заряд. Такие молекулы также присутствуют в различных мягких тканях, где они могут играть дополнительную физиологическую роль [35].

Мутация в гене VCAN, который отвечает за синтез версикана ассоциирован с синдром Вагнера-1.

Синдром Вагнера-1 – это витреоретинальная дегенерация, т.е. наследственное заболевание, вызывающее прогрессирующую потерю зрения. Наследуется аутосомно-доминантно с полной пенетрантностью. Начинается в детском или подростковом возрасте и со временем прогрессирует. Стекловидное тело глаза ​​становится водянистым с фибриллярной конденсацией или аваскулярными тяжами и вуалями. Светочувствительная ткань задней стенки глаза становится тонкой и может отслоиться. Кровеносные сосуды могут быть аномальными. В итоге сетчатка и сосудистая оболочка постепенно дегенерируют. Другими признаками могут быть хориоретинальная атрофия с потерей ретинального пигментного эпителия, решетчатая дегенерация сетчатки, осложненная катаракта, миопия и периферическая отслойка сетчатки [36].

Гепарансульфаты

Гепарансульфаты относятся к гликозаминогликанам, имеют сходство с гепарином и являются важным компонентом клеточных поверхностей, внеклеточного матрикса и базальной мембраны. Они имеют большое значение для межклеточного взаимодействия и регуляции проницаемости [37].

Ген HSPG2, отвечающий за синтез белка перлекана. Мутации в гене могут вызывать диссегментарную дисплазию типа Сильвермана-Хэндмейкера и синдром Шварца-Джампеля 1 типа и наследуется аутосомно-рецессивно [37].

Диссегментарная дисплазия типа Сильвермана-Хэндмейкера (DDSH) – летальное наследственное заболевание неонатальной карликовости, которое характеризуется скелетной дисплазией с анизоспондилией (выраженные различия в размерах и форме тел позвонков), микромелией (укорочение конечностей), микрогнатией, плоским лицом, расщелиной нёба, ограниченной подвижностью суставов, энцефалоцеле [38].

Синдром Шварца-Джампеля 1 типа – редкое заболевание, характеризующееся мышечной скованностью и хондродисплазией, начинается в детском возрасте, медленно прогрессирует и не влияет на продолжительность жизни. Заболевание является аллельным и более легким вариантом диссегментарной дисплазии типа Сильвермана-Хэндмейкера. Другими признаками заболевания являются: мышечная скованность (с непрерывной активностью скелетных мышц) и маскообразное лицо, узкие глазные щели, блефароспазм и сжатые губы, кифосколиз, килевидная грудная клетка, искривление длинных трубчатых костей, тазобедренная дисплазия (эпифизарная и метафизарная) [39].

Обсуждение результатов

Согласно современным представлениям все ДСТ можно разделить на 8 групп в соответствии с поражением структурных компонентов соединительной ткани. К ним относятся: коллагенопатии, эластинопатии, фибриллинопатии, фибулинопатии, ламинопатии, тромбоспондинопатии, протеогликанопатии и нарушения фибробластных факторов роста, их рецепторов и антaгонистов.  За каждую группу отвечает целый ряд генов, и мутации в них приводят к развитию определенных заболеваний [1].

Соединительная ткань в организме составляет более 50 % массы тела, а выполняемые ей функции являются системообразующими (структурообразующая, трофическая, питательная, защитная, опорная, механическая, гомеостатическая). Поэтому при нарушениях в одном из структурных компонентов соединительной ткани возникают системные изменения, касающиеся  практически любого органа [7].

Как правило, такие нарушения остаются недооцененными и по данным некоторых авторов [40], пациентам с ДСТ, наблюдавшимся в первичном звене здравоохранения в 23,4 % случаев устанавливали диагноз определенного синдрома ДСТ, однако лечение не проводили, в 66,3 % – назначались только препараты магния и лишь в 10,3 % – проводилось полное комплексное лечение. Несвоевременная диагностика ДСТ приводит к неверному выбору тактики лечения пациентов и развитию более тяжелых нарушений.  В результате наблюдается  социально-экономический ущерб для общества за счет инвалидизации и ранней смертности среди трудоспособного населения [41].

Заключение

Дисплазии соединительной ткани, в том числе эластинопатии являются недооценными и часто остаются недиферренцированными, что снижает качество оказания медицинской помощи. Молекулярно-генетическая диагностика является одним из важных компонентов диагностики ДСТ, однако на начальном этапе  определяющим является клиническая диагностика. Систематизация фенотипических проявлений и молекулярно-генетических основ эластинопатий необходима для своевременной постановки диагноза и успешного предупреждения отдаленных последствий этих заболеваний.