ЯТРОГЕННАЯ АМИЛОИДНАЯ АНГИОПАТИЯ КАК НОВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ФЕНОМЕН

Актуальность

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) представляет собой прогрессирующее неврологическое заболевание, возникающее в результате накопления β-амилоида в стенках лептоменингеальных и корковых артерий малого калибра и капиллярах, а также в паренхиме головного мозга. Считается, что именно пожилой возраст является основным фактором риска данного заболевания [1, 2]. Ятрогенная амилоидная ангиопатия (ЯАА), недавно отдельно выделенная форма ЦAA, напротив, отличается возрастом манифестации заболевания и возникает, в среднем, в возрасте до 55 лет и имеет широкую возрастную границу [3, 4]. Так, по данным зарубежных авторов распространенность клинически диагностированной ЦАА варьируется от 20 % до 100% у пациентов с амилоидозом, от 0 % до 79% у пожилых людей без деменции и от 16 % до 70 % в общей популяции пожилых людей [1, 4, 5]. Проведенный поиск литературных источников в различных базах данных продемонстрировал неоднозначные и во многом противоречивые результаты в отношении этиологии, патогенеза, распространенности и диагностических критериев ЦАА и ЯАА, что и послужило основанием к написанию данного литературного обзора.

Цель обзора. Анализ современных литературных данных, посвященных этиологии, патогенезу, распространенности и диагностических критериев церебральной амилоидной и ятрогенной амилоидной ангиопатий.

Методы исследования. Разработана комплексная стратегия поиска литературных источников в базах данных PubMed/Medline и Кохрейновского центрального регистра исследований. Стратегия поиска источников включала в себя опцию с рандомизированным контролем. Поиск исследований проводился с июля 2010 года по сентябрь 2025 года без ограничений по уровню доказательности или статусу публикаций. Анализировались как англоязычные статьи, так и отечественные публикации.

Ключевые слова для поиска литературных источников по MESH-словарю базе данных PubMed/Medline: *iatrogenic amyloid angiopathy*[title] OR *cerebral amyloid angiopathy*[title] OR *β-amyloid*[title] OR *prions*[title] OR *clinical manifestations*[title] OR *diagnostics*[title]. Ключевые слова для поиска источников в базах данных eLibrary и КиберЛенинка: ятрогенная амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, β-амилоид, прионы, клинические проявления и диагностика

Тремя авторами проведен детальный анализ статей на наличие потенциально релевантных заголовков, рефератов и полных текстов. Разногласия относительно включения/невключения литературных источников из обзора разрешались путем оценки публикации третьей стороной. Общая характеристика исследований, включенных в литературный обзор представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика исследований, включенных в литературный обзор

Table 1. General characteristics of the studies included in the literature review

Результаты исследования

Этиология и патогенез

Ятрогенная форма ангиопатии является отдаленным осложнением после нейрохирургических операций, в первую очередь, включающих пересадку трупной твердой мозговой оболочки в детском возрасте при черепно-мозговой травме [4–8]. В литературе также описываются случаи возникновения ЯАА после эмболизации сосудов головного мозга с использованием лиофилизированной твердой мозговой оболочки, а также как отдаленное осложнение переливания эритроцитарной массы и лечения препаратами гормона роста [9–11] (таблица 1). ЯАА может встречаться совместно с прионными заболеваниями, такими как болезнь Крейцфельдта–Якоба, на секционном материале в таком случае обнаруживаются как прионная патология (губчатая энцефалопатия), так и следы β-амилоида [12]. Несмотря на это, ЯАА и болезнь Крейцфельдта–Якоба не являются одной нозологической единицей, однако общность данных патологий состоит в механизме их развития: в обоих случаях происходит неправильное складывание и агрегация белков и их дальнейшее накопление. Патологический белок выступает как шаблон, на основании которого происходит неправильная сборка других, ранее нормальных белков, формируется агрегат, который обладает свойством распространения [13, 14, 15]. Общей чертой для обеих патологий является также и длительный латентный период (до нескольких десятков лет). Столь длительный инкубационный период прионных заболеваний связывают с наличием двух фаз размножения в головном мозге: начальной фазы, при которой клинических проявлений нет и наблюдается прогрессирующее увеличение количества прионов до стадии инфекционного насыщения с формированием плато (количество прионов останавливается на ранее достигнутом уровне) и на первый план выходит их нейротоксичность. Не исключена вероятность того, что аналогичный патологический процесс лежит и в основе ЯАА, однако данная гипотеза требует дальнейшего изучения [14, 16]. Важно отметить, отложение цепей β-амилоида приводит к дегенерации гладкомышечных волокон сосудов головного мозга с последующим формированием микроаневризм [17].

Клиническая картина

Согласно данным систематического обзора Banerjii и соавт. [12] ЯАА включает в себя широкий спектр клинико-морфологических проявлений. Внутримозговое кровоизлияние, как первичное, так и повторяющееся (встречается в 87 % и 65,2 % соответственно) встречается наиболее часто. Транзиторные неврологические нарушения, так называемые «амилоидные заклинания», столь характерные для спорадических форм ЦAA, напротив, встречаются крайне редко при ЯАА. Судорожная активность является частым проявлением данного патологического состояния. По мнению Banerjii и соавт. [12] такое распространение может быть связано как с более молодым возрастом начала ЯАА в сравнении с ЦAA (до 55 лет против пожилого и старческого возраста), так и с формированием эпилептогенных очагов, например, на фоне субкортикального отека в результате внутримозгового кровоизлияния. Когнитивные нарушения встречаются в 39 % cлучаев. За недавний период времени появилось множество исследований, отмечающих прионоподобный механизм передачи нейродегенеративных заболеваний, которые, как известно, проявляются широким спектром клинических фенотипов. Так, можно утверждать о трансмиссивности болезни Альцгеймера. Jaunmuktane и соавт. [18] сообщают о группе пациентов с болезнью Крейцфельдта–Якоба, для которых характерно отложение β-амилоида. Для этих пациентов было характерно наличие симптомов болезни Альцгеймера в сочетании с гистологическими проявлениями ЦAA, в дополнение к этому у пациентов отсутствовали известные генетические мутации, характерные для болезни Альцгеймера и все они перенесли лечение гормоном роста из трупного гипофиза. Очень важен тот факт, что цепи β-амилоида не локализуются вместе с прионами, что говорит о том, что данные патологии развиваются независимо друг от друга и имеют точку соприкосновения лишь на уровне механизма передачи [19]. Как известно в основе болезни Альцгеймера лежит накопление как гиперфосфолирированных белков τ, так и β-амилоидных бляшек. Между тем, длительный инкубационный период между попаданием цепей и развитием клинической картины является субстратом для формирования τ-белков [20]. Таким образом, несмотря на редкую распространенность и малое количество описанных клинических случаев, можно утверждать о возможности трансмиссивной передачи болезни Альцгеймера, связанной с ЯАА.

Диагностические критерии

Banerjii и соавт. [9] приводят предполагаемые диагностические критерии ЯАА, которые включают в себя: (1) возраст начала заболевания, (2) историю медицинского вмешательства, (3) клинические и рентгенологические особенности, соответствующие ЦАА, (4) доказательство накопления β-амилоида в центральной нервной системе, а также (5) исключение генетических причин болезни. Возраст начала заболевания до 55 лет должен вызывать настороженность в отношении ЯАА. Между попаданием цепей β-амилоида, например, вместе с трупной твердой мозговой оболочкой и развитием клинической картины проходит значительное количество времени, то есть имеет место длительный инкубационный период (не менее 30–40 лет). В большинстве литературных источников описываются случаи пересадки трупной твердой мозговой оболочки в раннем детстве и развитием ЯAA в возрасте около 50–55 лет. Однако открытым остается вопрос ЯАА у пожилых лиц, которые подверглись аналогичному хирургическому вмешательству уже в зрелом возрасте. Симптомы же, учитывая длительный инкубационный период, появились уже в пожилом возрасте, для которого, согласно предлагаемым критериям, характерна спорадическая амилоидная ангиопатия. Panteleienko и соавт. [21] описывают пять случаев возможной ЯАА у взрослых в возрасте 65 лет и старше, где все пациенты имели нейрохирургические вмешательства в анамнезе и имели длительный инкубационный период (от 30 до 40 лет). Вопрос дифференциальной диагностики спорадической ЦАА от ятрогенной ЦAA остается неопределенным и требует дальнейшего изучения. Но уже сейчас можно сказать о необходимости расширения возрастного спектра ЯAA и повышенного внимания к случаям амилоидной ангиопатии у пациентов пожилого возраста с нейрохирургическим вмешательством в анамнезе [21]. Таким образом, диагноз ЯАА не может быть исключен только по возрастному параметру и должен рассматриваться у людей в возрасте 55 лет и старше, если они соответствуют другим критериям. Для постановки клинического диагноза ЯАА необходимо учитывать следующие данные. История медицинского вмешательства –– соответствующая нейрохирургическая операция, включающая этап применения трупных тканей центральной нервной системы человека. Клиническая картина должна включать один или более симптомов. К ним относятся: первичное или повторяющееся внутримозговое/субарахноидальное кровоизлияние, транзиторные неврологические нарушения, так называемые «амилоидные заклинания», фокальные припадки (с вторичной генерализацией или без нее) и когнитивные нарушения (не связанные с инсультом). Для подтверждения диагноза ЯAA должно быть как минимум одно инструментальное исследование с применением мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ). На МСКТ отмечается конвекситальное субарахноидальное или лобарное внутримозговое кровоизлияние. На МРТ (в режиме SWI, Т2-взвешенные изображения, 3D FLAIR с внутривенным усилением и без такового) диагностически значимыми предлагается считать церебральные микрокровоизлияния с преимущественно лобной локализацией, удаленные от мест паренхиматозного внутримозгового кровоизлияния, а также поверхностный кортикальный сидероз (очаги или диссеминация). Вышеописанные особенности нейровизуализации, такие как лобарное внутримозговое кровоизлияние, лобные церебральные микрогеморрагии и кортикальный поверхностный сидероз (рис. 1), представляются аналогичными тем же, что используются в Бостонских критериях 2.0 для оценки спорадического ЦAA, за исключением негеморрагических поражений [22, 23].

Рис. 1. Нейровизуализационные признаки ЯАА: 1 – внутримозговая гематома в лобной доле, 2 – локальный кортикальный гемосидероз, 3 – лейкоареоз, 4 – повреждение сосудов мелкого и среднего калибров, 5 – периваскулярное и воспаление внутренней стенки сосудов, 6 – кровоизлияние в глубинные структуры головного мозга, 7 – кортико-субкортикальное кровоизлияние, 8 – субарахноидальное кровоизлияние (иллюстрация А. А. Марченко)

Fig. 1. Neuroimaging signs of JAA: 1 – intracerebral hematoma in the frontal lobe, 2 – local cortical hemosiderosis, 3 – leukoaraiosis, 4 – damage to small and medium-sized vessels, 5 – perivascular and intravascular inflammation, 6 – hemorrhage into the deep structures of the brain, 7 – cortico-subcortical hemorrhage, 8 – subarachnoid hemorrhage (illustration by A. A. Marchenko)

Доказательства накопления β-амилоида в центральной нервной системе включают: признаки отложения амилоида при выполнении позитронно-эмиссионной томографии, оценка уровней β-амилоида 40, β-амилоида 42 в спинномозговой жидкости [24], биопсия головного мозга, демонстрирующая отложение β-амилоида в сосудах, при отсутствии значительного воспаления мозговой ткани. Биопсию головного мозга следует рассматривать в случаях, когда дифференцировать ЯАА от другого заболевания крайне затруднительно (например, при церебральном васкулите), и где постановка альтернативного диагноза будет иметь последствия для лечения. Banerjii и соавт. [12] в предложенных диагностических критериях акцентируют внимание на то, что наличие значительного воспаления, определенного с помощью методов нейровизуализации, может свидетельствовать в пользу альтернативного диагноза, такого как воспаление, связанное с ЦAA, или ангиит, связанный с наличием β-амилоида 49. Крайне важно в случае ЯAA исключить генетический фактор. Необходимо обратить внимание на дупликацию гена APP (Amyloid Precursor Protein, белок-предшественник β-амилоида), и, где это возможно, на трисомию по 21 хромосоме, на мутацию гена PSEN 1 и PSEN 2 (кодируют белки пресенилины, которые являются частью γ-секретазного комплекса, участвующего в расщеплении белков, включая белок-предшественник β-амилоида). Наличие генетических маркеров заболевания будет указывать на то, что сосудистая амилоидная ангиопатия не носит ятрогенный характер. Cеквенирование следующего поколения рекомендуется в случаях, когда отложение β-амилоида в центральной нервной системе не подтверждено другими методами исследования (измерения β-амилоида в спинномозговой жидкости, биопсия вещества головного мозга), что необходимо для выявления мутаций, приводящих к образованию не-β-амилоидной сосудистой амилоидной ангиопатии [9].

Воспалительный синдром

Традиционно, в рамках спорадической амилоидной ангиопатии, выделяют воспалительный синдром, который возникает вследствие воспаления, развивающегося в ответ на накопление β-амилоида в стенках мелких лептомениальных и корковых кровеносных сосудов. Нередко синдром воспаления выделяют как отдельный подтип ЦAA. Однако в последнее время в мировой литературе предлагают рассматривать воспаление как синдром именно ЦAA [24]. Данное уточнение позволяет предположить наличие воспалительного синдрома и при ЯАА. Зачастую именно воспаление приводит к тяжелому клиническому течению, многочисленным и массивным внутримозговым кровоизлияниям. Высокая частота внутримозговых геморрагий может навести на мысль о том, что в рамках клинического диагноза ЯАА имеет место и синдром воспаления. Такой подход может изменить терапию ЯАА в сторону использования глюкокортикостероидных лекарственных средств [25]. В работе Panteleienko и соавт. [26] описан клинический случай воспалительного синдрома при ЯАА. Авторы заключили, что стабилизация состояния пациента была достигнута исключительно после длительного курса глюкокортикостероидных препаратов.

Заключение

Таким образом, несмотря на значительный рост осведомленности в отношении ЯAA, вопрос дальнейшего изучения данной нозологической единицы до настоящего момента остается крайне актуальным. Необходимо проведение большего количества исследований, что поможет актуализировать и расширить представления в отношении этиологии, патогенеза, клинической картины заболевания, модифицировать диагностические критерии для более точной постановки клинического диагноза. Крайне важна настороженность врачей различных специальностей в отношении молодых пациентов c клиническими проявлениями ЦAA, в анамнезе у которых имеется указание на медицинские вмешательства c использованием материала, потенциально содержащего цепи β-амилоида.