Содержание
Перейти к:
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: КОЛЛАГЕНОПАТИИ
Аннотация
Актуальность. Нарушения развития соединительной ткани отличаются широким полиморфизмом клинических проявлений. Осложнения, которые развиваются на их основе, часто имеют тяжелые последствия и значительно ухудшают качество жизни пациента. Клиническая диагностика наследственных дисплазий соединительной ткани достаточно сложная задача, в виду широкого спектра клинических проявлений, но и важная часть успешной диагностики. Одним из распространённых вариантов дисплазий соединительной ткани являются коллагенопатии.
Цель: провести анализ молекулярно-генетических причин развития коллагенопатий и определить особенности их клинического проявления.
Результаты. Проанализированы молекулярно-генетические основы развития коллагенопатий. Рассмотрены современные представления о строении соединительной ткани, ее функциях и формировании коллагеновых волокон. Показаны клинические особенности различных вариантов синдромальных коллагенопатий, их молекулярно-генетические причины и функции 28 типов коллагенов. Приведены основные несиндромальные виды коллагенопатий.
Заключение. Диагностика наследственной патологии, в частности, вариантов нарушения строения коллагеновых волокон, является достаточно сложной задачей, а окончательный диагноз определяется с помощью дорогостоящей ДНК-диагностики. В связи с этим особую важность имеет понимание клинических особенностей и молекулярно-генетических основ наследственных коллагенопатий, а также их систематизация для успешной диагностики и своевременного эффективного лечения.
Для цитирования:
Ткачук Е.А., Семинский И.Ж. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: КОЛЛАГЕНОПАТИИ. Байкальский медицинский журнал. 2025;4(3).
For citation:
Tkachuk E.A., Seminsky I.Zh. MOLECULAR GENETIC FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA: COLLAGENOPATHIES. Baikal Medical Journal. 2025;4(3).
Актуальность
Понятие «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ) объединяет достаточно большое количество заболеваний, которые можно встретить в любом возрасте. Клинические проявления ДСТ отличаются широким полиморфизмом [1] и часто игнорируются врачами. Однако осложнения, которые развиваются на их основе, имеет тяжелые последствия и значительно ухудшают качество жизни пациента. ДСТ представлены несколькими типами нарушений, среди них самыми распространёнными являются коллагенопатии. В связи с этим понимание роли ДСТ в развитии патологических состояний и ее молекулярно-генетическая диагностика может иметь решающее значение для назначения эффективного лечения и профилактики осложнений.
Цель работы – провести анализ молекулярно-генетических причин развития коллагенопатий и определить особенности их клинического проявления.
Введение
ДСТ – это нарушение развития соединительной ткани, имеющее полисистемный и полиорганный характер, наследственную природу, моногенный и мультифакториальный тип наследования [2].
Моногенные нарушения развития соединительной ткани – гетерогенная группа заболеваний, которые имеет множественные полиорганные нарушения и встречаются сразу при нескольких синдромах [2]. Многие практикующие врачи считают, что моногенных нарушений соединительной ткани не так много и в основном это синдром Марфана и Элерса-Данлоса, а также несовершенный остеогенез. Однако моногенных заболеваний соединительной ткани насчитывается около 400, но большинство из них диагностируется редко [3].
Мультифакториальные (полигенные) заболевания диагностировать еще труднее и поэтому в большинстве случаев можно встретить диагноз «недифференцированное нарушение соединительной ткани», что конечно не способствует назначению адекватного лечения и профилактике.
Классификация ДСТ до сих пор является дискуссионной, однако для клинициста важно знать молекулярно-генетическую причину заболевания. Именно молекулярно-генетическая классификация основана на понимании наследования механизмов, отвечающих за образование и функционирование соединительной ткани. Известно, что в этих процессах участвуют следующие гены: гены коллагенов (Col1A-Col28A), эластинов, фибриллинов, фибулинов, ламинов, тромбоспондинов, протеогликанов, факторов роста фибробластов, а также их рецепторов и антагонистов. Продукты этих генов, присутствуют во всех видах тканей, поэтому ДСТ характеризуются полисистемными и полиорганными клиническими проявлениями [3].
В эмбриональном периоде соединительная ткань представлена мезенхимой, из которой развиваются все остальные виды соединительной ткани и слизистой тканью пупочного канатика. Мезенхима во взрослом организме дает начало собственно соединительной ткани, соединительной ткани со специфическими свойствами (ретикулярная, жировая, пигментная), скелетной (твердой) соединительной ткани (костной и хрящевой) и жидкой соединительной ткани (крови и лимфе) (табл.1). Нарушения гистогенеза мезенхимы вызывают развитие структурных дефектов во всех этих тканях и дают самую разнообразную клиническую картину (табл.2) [4].
Таблица 1. Гистофункциональная характеристика основных типов соединительной ткани
Table 1. Histofunctional characteristics of the main types of connective tissue
Тип соединительной ткани | Виды волокон (1), клеток (2) и межклеточного вещества (3) | Место нахождения | Функции |
Рыхлая | 1. Коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна. 2. Фибробласты, фиброциты, ретикулоциты, макрофаги, лимфоциты, моноциты, базофилы, плазмоциты, адипоциты, меланоциты, гранулоциты. 3. Гликозаминогликаны, протеогликаны | Все органы и ткани организма | Опорная, защитная, трофическая, репаративная |
Плотная волокнистая неоформленная | 1. Коллагеновые (расположены в различных направлениях), эластические (небольшое количество) и ретикулярные волокна. 2. Фиброциты, фибробласты | Футляры нервов, твердая оболочка мозга, капсулы органов, трабекулы, склера, надкостница, суставные капсулы, клапаны сердца, перикард | Формообразующая, механическая, защитная, регенеративная |
Плотная волокнистая оформленная | 1. Коллагеновые (расположены в одной плоскости в виде параллельных пучков), эластические (небольшое количество) и ретикулярные волокна. 2. Фиброциты. 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Сухожилия, связки, фасции | Формообразующая, механическая, двигательная, регенеративная |
Эластическая | 1. Эластические волокна (образуют окончатые эластические мембраны), коллагеновые (расположены тонкой сетью между эластиновыми волокнами) и ретикулярные волокна. 2. Фибробласты, фиброциты 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Аорта и другие артерии эластического типа, желтые связки, эластический конус гортани | Механическая, двигательная, регенеративная |
Костная грубоволокнистая | 1. Грубые пучки коллагеновых (оссеиновых) волокон. 2. Остеоциты 3. Фосфат кальция (меньше, чем в пластинчатой) | Заросшие швычерепа и в зоне прикрепления сухожилий к костям | Формообразующая, механическая, защитная |
Костная пластинчатая | 1. Коллагеновые волокна. 2. Остеобласты, остеоциты, остеокласты (мононуклеарные фагоциты). 3. Аморфное вещество (небольшое количество в виде гликозаминопротеогликанов, гликопротеинов) – костный матрикс. Аморфное вещество (пропитанное солями кальция) – костные пластинки | Все кости скелета | Формообразующая, механическая, защитная |
Хрящевая гиалиновая | 1. Коллагеновые волокна. 2. Хондроциты (образуют изогенные группы). 3. Аморфное вещество (гомогенное прозрачное в виде геля – гликозамины, протеогликаны, гликопротеины) | Реберные и суставные хрящи, хрящи воздухоносных путей, носовые хрящи | Формообразующая, механическая, защитная |
Хрящевая эластическая | 1. Эластические волокна (расположенные в разных направлениях). 2. Хондроциты (изогенные группы образуют реже). 3. Протеогликаны | Ушная раковина, надгортанник, рожковидный и клиновидный хрящи, голосовые отростки черпаловидных хрящей гортани, наружный слуховой проход, слуховая труба | Формообразующая, механическая, защитная |
Хрящевая волокнистая | 1. Коллагеновые волокна (расположены в направлении сил давления и натяжения). 2. Хондроциты (расположены в лакунах). 3. Аморфное вещество – протеогликаны (в небольшом количестве) | Межпозвоночные диски, лобковый симфиз, в участках прикрепления сухожилий к хрящам | Формообразующая, механическая, защитная |
Кровь | 1. Фибриноген. 2. Эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лимфоциты, моноциты. 3. Плазма крови (содержит белки, соли, ферменты) | Кровеносные сосуды | Трофическая, иммунная, транспортная, терморегуляторная |
Лимфа | 1. Фибриноген. 2. Лимфоциты (90-98 %) из них Т-лимфоцитов 55 %, В-лимфоцитов 2 %, довольно много моноцитов (8-10 %). Также вуалевые и дендритные клетки, родственные макрофагам. При воспалении появляются гранулоциты. 3. Белки, соли, ферменты | Лимфатические сосуды | Формообразующая, механическая, защитная, транспортная, терморегуляторная, иммунная |
Ретикулярная | 1. Ретикулярные волокна. 2. Ретикулярные клетки. 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Органы кроветворения и иммунной системы | Опорная, трофическая, регенеративная |
Белая жировая | 1. Ретикулярные и коллагеновые волокна. 2. Однокапельные адипоциты (жировые клетки). 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Подкожная основа | Защитная, энергетическая, теплоизоляционная, гормональная |
Бурая жировая | 1. Ретикулярные и коллагеновые волокна. 2. Мелкие многокапельные адипоциты. 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Область шеи, позвоночника и вокруг почек. У новорожденных и детей грудного возраста в забрюшинном пространстве | Защитная, энергетическая, теплоизоляционная |
Пигментная | 1. Рыхлая волокнистая соединительная ткань. 2. Меланоциты (отростчатые пигментные клетки). 3. Аморфное вещество (гликозаминогликаны) | Радужка и сосудистая оболочка глаза, кожа сосков, мошонки, вокруг заднего прохода | Защитная |
Соединительная ткань состоит из волокон, основного вещества и клеток. Нарушения в составе каждого компонента приводит к заболеваниям, протекающим по типу ДСТ.
Волокна собственно соединительной ткани представлены коллагеновыми, эластиновыми и ретикулярными волокнами.
В настоящем обзоре рассмотрены заболевания, возникающие в следствие мутаций в генах коллагена (коллагенопатии).
Коллагеновые волокна
Среди коллагеновых волокон различают 28 типов [5]. Они прочные, упругие, не растягиваются. Коллагеновые волокна синтезируются фибробластами. Их синтез происходит в 2 основных этапа: внутриклеточный – собственно синтез молекул коллагена, внеклеточный (плазмолеммальный) – окончательное созревание и сборка фибрилл (фибриллогенез). Первоначально синтезируются левозакрученные α-цепи проколлагена, которые содержит глицин, пролин и лизин, далее такие цепи дозревают с образованием гидроксипролина и гидроксилизина и собираются в трехцепоченую правозакрученную спираль тропоколлагена. Молекулы тропоколлагена собираются в фибриллы, в которых одна нить тропоколлагена сдвинута относительно другой на ¼, что придает особую прочность собранной фибрилле коллагена. Дополнительную прочность фибриллам придают радикалы лизина и гидроксилизина, образующие сшивки между молекулами тропоколлагена [5].
Каждый тип коллагена контролируется одним или несколькими генами (всего более 40), которые отвечают за последовательность аминокислот в молекуле α-цепи, сочетание вариантов α-цепей в молекуле тропоколлагена и его дозревание. В результате формируется 28 типов коллагена, которые образуют фибриллярные, сетевидные формы, якорные фибриллы, филаменты, фибрилл-ассоциировнные и трасмембранные коллагены [6, 7].
Каждый тип коллагена выполняет особую функцию в организме, характерен для определенных органов и систем, а мутации в его генах определяют клинические особенности наследственных заболеваний (табл. 2).
Таблица 2. Генетические и морфофункциональные характеристики типов коллагена и связанные с их нарушением заболевания [8,9]
Table 2. Genetic and morphofunctional characteristics of collagen types and diseases associated with their disruption [8,9]
Гены/генные координаты | Органы | Функции | Ассоциированные болезни | ||
I тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL1A1 | Мягкие и твёрдые ткани, кожа, кости, роговица глаза, склера, стенка артерий и др. | Структурная функция | Синдром Элерса-Данлоса тип 1, несовершенный остеогенез I-IVтипов, артрохалазия 1 типа, Болезнь Каффи, остеопороз, склонность к ревматизму | ||
COL1A2 | Кожа, кости, сухожилия | Структурная функция | Остеопороз постменопаузальный, синдром Элерса-Данлоса тип 2, артрохалазия 2 типа, несовершенный остеогенез II-IVтипов | ||
II тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL2A1 | Гиалиновые и фиброзные хрящи, стекловидное тело, роговица | Основные структурные компоненты внеклеточного матрикса | Эпифизарная дисплазия, витреоретинопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости, дисплазия Книста, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, синдром Стиклера, спондилометафизарная дисплазия, ахондрогенез | ||
III тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL3A1 | Дерма кожи плода, стенки крупных кровеносных сосудов, ретикулярные волокна органов кроветворения | Регулирует целостность пиальной базальной мембраны и кортикальной пластинки в головном мозге, что важно для миграции нейронов [10] | Синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, фибромышечная дисплазия, аневризма аорты, полимикрогирия сосудистого типа | ||
IV тип коллагена Интерстициальные (сетеобразующие) коллагены | |||||
COL4A1 | Базальные мембраны, капсула хрусталика | Ингибирует ангиогенез [11] | Наследственная ангиопатия (с нефропатией, аневризмами и мышечными судорогами), заболевание мелких сосудов головного мозга (с аномалиями зрения или без них), микроангиопатия и лейкоэнцефалопатия мостовая, синдром Гудпасчера | ||
COL4A2 | Базальные мембраны | Образует листообразные базальные мембраны, которые отделяют эпителий от соединительной ткани совместно с ламинином, энтактином и гепарансульфатными протеогликанами | Заболевания мелких сосудов головного мозга 2-го типа c порэнцефалией [12] | ||
COL4A3 | Базальные мембраны почек, скелетные мышцы и лёгкие взрослого человека, а также почки и лёгкие плода | Образует базальные мембраны | Синдром Альпорта, семейная доброкачественная гематурия 2 типа | ||
COL4A4 | Базальные мембраны | Образует базальные мембраны | Синдром Альпорта 2 типа (аутосомно-рецессивный), семейная доброкачественная гематурия | ||
COL4A5 | Базальные мембраны | Участвуют в управлении аксонами во время развития (за счет Col4a5 на поверхности базальной мембраны происходит управление аксонами ганглиозных клеток сетчатки) | Синдром Альпорта 1 типа (сцепленный с Х-хромосомой) | ||
COL4A6 | Базальные мембраны | Участвует в нормальной дифференцировке гладких мышц | Глухота (сцепленная с Х-хромосомой) В сочетании с мутацией COL4A5 вызывает Х-сцепленную форму синдрома Альпорта в сочетании с диффузным лейомиоматозом пищевода | ||
V тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL5A1 | Мягкие ткани, плацента, сосуды, хорион | Регулирует фибриллогенез за счёт формирования сердцевины внутри фибрилл | Синдром Элерса-Данлоса, фиброзно-мышечная дисплазия мультифокального типа | ||
COL5A2 | Распределен перицеллюлярно | Способствует ориентации волокон большого диаметра [13] | Синдром Элерса-Данлоса классического типа | ||
COL5A3 | Молочная железа, плацента, матка, сердце и легкие плода и умеренно в сердце и мозге взрослого человека | Обеспечивает прочность на разрыв | Тендопатия ахиллова сухожилия
| ||
VI тип коллагена Коллагены, формирующие филаменты-бусины | |||||
COL6A1 | Мягкие ткани и хрящи, нервы, кровеносные сосуды и крупные коллагеновые фибриллы | Поддерживает структуру и функции внеклеточного матрикса | Миопатия Бетлема 1А типа, врожденная мышечная дистрофия Ульриха 1А типа | ||
COL6A2 | Повсеместно | Поддерживает структуру и функции внеклеточного матрикса | Миопатия Бетлема 1B типа, врожденная мышечная дистрофия Ульриха 1B типа, врожденный миосклероз | ||
COL6A3 | Нейроны мозга, мозжечок и полосатое тело, максимально в стволе мозга и среднем мозге [14] | Структура внеклеточного матрикса мозга | Миопатия Бетлема 1С типа, дистония–27, врожденная мышечная дистрофия Ульриха 1С типа | ||
COL6A4 | Хрящ | Содержит домены фактора Виллебранда | Остеоартрит | ||
COL6A5 | Кожа, легкие, тонкий кишечник, толстая кишка и яички, скелетные мышцы | Содержащих домены фактора Виллебранда. Образует филаменты с глобулярными доменами, которые участвуют во взаимодействиях белок-лиганд для организации тканевой архитектуры и клеточной адгезии [15] | Хронический нейропатический зуд Мартинелли-Бонески [16] | ||
COL6A6 | Скелетные мышцы | Образуют особые сети микрофибрилл в соединительной ткани и взаимодействуют с другими компонентами внеклеточного матрикса | Наследственная миопатия
| ||
VII тип коллагена Коллаген, формирующий якорные фибриллы | |||||
COL7A1 | Кожа (под базальной мембраной в зоне дермо-эпидермальной базальной мембраны) | Якорные фибриллы при соединении кожи и эпидермиса
| Буллёзный эпидермолиз, несиндромное врожденное заболевание ногтей, транзиторный буллёз новорожденных | ||
VIII тип коллагена Сетеобразующие коллагены | |||||
COL8A1 | Роговица, эндотелий | Структурная функция | Дистрофия роговицы | ||
COL8A2 | Эндотелиальными клетками роговицы и сосудов | Структурная функция роговицы | Дистрофия роговицы эндотелиального типа Фукса 1, задняя полиморфная дистрофия роговицы 2 типа | ||
IX тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL9A1 | Хрящи, стекловидное тело гиалинового хряща | Хондрогенез | Синдром Стиклера 4 типа, остеоартрит, эпифизарная дисплазия | ||
COL9A2 | Хрящ | Хондрогенез | Синдром Стиклера V типа, множественная эпифизарная дисплазия 2 типа | ||
COL9A3 | Головной мозг, сетчатка глаза | Хондрогенез | Заболевания межпозвоночных дисков, множественная эпифизарная дисплазия 3 типа (с миопатией или без нее), синдром Стиклера VI тип | ||
X тип коллагена Сетеобразующие коллагены | |||||
COL10A1 | Гипертрофическая зона области роста хрящ | Хондрогенез | Метафизарная дисплазия Шмида | ||
XI тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL11A1 | Хрящи, стекловидное тело, покровная мембрана внутреннего уха | Формирование костей, пространственной организации хондроцитов пластинки роста | Грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела, фиброхондрогенез, глухота (аутосомно-доминантная), синдром Маршалла, синдром Стиклера I типа | ||
COL11A2 | Внеклеточный матрикс хряща | Определяет целостность и развитие скелета | Глухота (аутосомно-рецессиная и аутосомно-доминантная), фиброхондрогенез, отоспондиломегаэпифизарная дисплазия, (аутосомно-доминантная), атоспондиломегаэпифизарная дисплазия (аутосомно-рецессивная) | ||
XII тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL12A1 | Мягкие ткани | Регулирует синтез коллагена I | Повреждения сухожилий, врожденная мышечная дистрофия Ульриха 2 типа, миопатия Бетлема 2 типа | ||
XIII тип коллагена Трансмембранные коллагены (нефибриллярный) | |||||
COL13A1 | Поверхность клеток, эпителиальные клетки | Участвует в развитии и созревании нервно-мышечного соединения | Врожденный миастенический синдром [16] | ||
XIV тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL14A1 Ундулин | Мягкие ткани | Формирование интерстициального внеклеточного матрикса кожи и плаценты | Изменение биомеханических свойств соединительной ткани со сниженной максимальной толерантностью к стрессу и сниженным модулем упругости | ||
XV тип коллагена Коллаген – предшественник эндостатина, обладающий мощным антиангиогенным действием | |||||
COL15A1 | Эндотелиальные клетки во внутренних органах эмбриона (надпочечники, почки и поджелудочная железа) | Является предшественником эндостатина, обладающего мощным антиангиогенным действием | Карцинома, склонность к мышечным повреждениям, вызванным физической нагрузкой [17] | ||
XVI тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL16A1 | Повсеместно, роговица | Регенерация тканей, в частности, в заживлении ран и формировании рубцовой ткани | Фиброз, онкологические заболевания | ||
XVII тип коллагена Трансмембранные коллагены | |||||
COL17A1 | Поверхность эпидермальных клеток | Является трансмембранным белком | Буллёзный эпидермиолиз, пузырчатка, рецидивирующая эрозивная дистрофия эпителия | ||
XVIII тип коллагена Коллаген – предшественник эндостатина, обладающий мощным антиангиогенным действием | |||||
COL18A1 эндостатин (мультиплексины) | Эндотелиальные клетки печени, лёгких и почек | Является мощным антиангиогенным белком | Глаукома (первичная закрытоугольная), синдром Кноблоха 1типа | ||
XIX тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL19A1 | Повсеместно | Ремоделирование, рост, дифференцировка и выживаемость тканей | Меланома, карцинома | ||
XX тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL20A1 | Эмбриональные ткани | Формирование интерстициального внеклеточного матрикса | Полосатая ладонно-подошвенная кератодермия [1] | ||
XXI тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL21A1 | Кровеносные сосуды гладкомышечных клеток аорты сердца, плацента, тощая кишка, скелетные мышцы, толстая кишка, почки, печень и легкие | Связывание коллагеновых фибрилл с другими молекулами матрикса, участие в развитии кровеносных сосудов | Несиндромная расщелина губы и/или нёба [18] | ||
XXII тип коллагена Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT) | |||||
COL22A1 | Только в местах мышечно-сухожильных соединений. Максимальная экспрессия в ранних сперматозоидах | Лиганд клеточной адгезии для легочных фибробластов | Нет данных | ||
XXIII тип коллагена Трансмембранные коллагены | |||||
COL23A1 | Опухолевые клетки | Цитоплазматический и трансмембранный домены данного коллагена необходимы для нацеливания на клеточную поверхность | Обнаружен в метастатических опухолевых клетках | ||
XXIV тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL24A1 | Кости, сетчатка, меньше в роговице, коже и сухожилиях | Формирует скелетные элементы головы и конечностей | Остеохондроз | ||
XXV тип коллагена Трансмембранные коллагены | |||||
COL25A1 | Атеросклеротические бляшки мозга, гиппокамп, затылочная доля, лобная доля, зрительный нерв, меньше в левом полушарии мозжечка | Мембраносвязанный коллаген, специфичный для мозга | Болезнь Альцгеймера, врожденный фиброз экстраокулярных мышц 5 типа | ||
XXVI тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL26A1 | Половые органы трансфицированных эмбриональных клеток почек, спинномозговые нервы и ганглии, мезенхима головы (слюнные железы, внутреннее уха), скелетные мышцы | Образование внеклеточного матрикса, формирование конечностей | Голопрозэнцефалия, тяжелая синдактилия верхних и синполидактилия нижних конечностей | ||
XXVII тип коллагена Фибриллярные коллагены | |||||
COL27A1 | Мягкие ткани хрящей, кожи и сухожилий, мозжечок, спинной мозг, меньше – в скелетных мышцах и мозге плода | Структурообразующая функция | Синдром Стила, низкий рост, дисплазия тазобедренного сустава, сколиоз, аномалии шейного отдела позвоночника, запястная коалиция, дегенерации позвоночника | ||
XXVIII тип коллагена Коллаген, содержащий домены фактора фон Виллебранда | |||||
COL28A1 | Нервная система, ганглии задних корешков спинного мозга, периферические нервы, сердце, легкие, соединительная ткань свода черепа и кожи | Структурный компонент внеклеточного матрикса, обеспечивающий прочность на разрыв и клеточную адгезию | Нет данных | ||
Все коллагенопатии можно разделить на синдромальные и несиндромальные, а также среди этих же заболеваний можно выделить моногенные и мультифкториальные (развивающиеся при сочетании мутаций в гене коллагена и других генов).
Несиндромальные коллагенопатии
К несиндромальным коллагенопатиям относят наследственную ангиопатию (с нефропатией, аневризмами и мышечными судорогами), аневризму аорты, артрохалазию, ахондрогенез, буллёзный эпидермолиз, витреоретинопатию, семейную доброкачественную гематурию, первичную закрытоугольную глаукому, Х-сцепленную глухоту, дистрофию роговицы, несиндромное врожденное заболевание ногтей, заболевание межпозвоночных дисков, карциному, лейкоэнцефалопатию, меланому, микроангиопатии, врожденный миосклероз, остеоартрит, остеопороз, остеохондроз, повреждения сухожилий, полимикрогирию, полосатую ладонно-подошвенную кератодермию, рецидивирующую эрозивную дистрофию эпителия, спондилометафизарную дисплазию, транзиторный буллёз новорожденных, врожденный фиброз экстраокулярных мышц, фибро-мышечную дисплазию, хронический нейропатический зуд Мартинелли-Бонески, эпифизарную дисплазию [8-18].
Синдромальные коллагенопатии
Болезнь Альцгеймера. Несмотря на то, что болезнь Альцгеймера вызывается мутациями в генах пресенилина-1 (PSEN1), синтазы оксида азота (NOS3), урокиназы (PLAU), миелопероксидазы (MPO), церобрососудистого амилоидного пептида (APP) и др., при этом заболевании в синильных бляшках мозга обнаруживается коллаген 25 типа, кодируемый геном COL25A1. В синильных бляшках этот коллаген связан с толстыми пучками или крупными гранулоподобными структурами амилоида [19], что способствует формированию синильной блюшки.
Болезнь Каффи (инфантильный кортикальный гиперостоз). Это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене COL1A1. При этом синдроме у детей в возрасте до 5-6 месяцев формируются поднадкостничные костные образования. Клинически заболевание проявляется отеком суставов, лихорадкой и болезненностью. Также может наблюдаться гипермобильность суставов, повышенная эластичность кожи, грыжи, переломы костей. Чаще поражаются диафизы длинных трубчатых костей, нижняя челюсть и ключица. К 2 годам заболевание проходит самостоятельно и требуется только симптоматическое лечение [20].
Болезнь Легга-Кальве-Пертеса (аваскулярный некроз головки бедренной кости). Заболевание характеризуется нарушением кровообращения в головке бедренной кости, что приводит к аваскулярному некрозу при интенсивном росте у ребёнка. Связано с гетерогенной мутацией в гене COL2A1, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, но само заболевание зависит и от других генов (полигенное наследование), что доказали популяционные исследования [21]. При рождении может проявляться врожденным вывихом бедра, а при прогрессировании заболевания – ишемией, реваскуляризацией, переломами, репарацией и ремоделированием кости, низким ростом. К 20-30 годам бедренный сустав разрушается [21].
Врожденная мышечная дистрофия Ульриха и миопатия Бетлема. По сути, это два синдрома с очень похожей клиникой и мутациями в генах коллагена VI типа – COL6A1, COL6A2, COL6A3. Считается, что миопатия Бетлема протекает более мягко, манифестирует во взрослом возрасте и связана с аллельной мутацией в одном из этих генов [22]. По мнению других авторов, полиморфизм клинических проявлений при этих заболеваниях может быть связан с мутацией в одном или сразу нескольких генов коллагена VI типа, либо в сочетании с мутацией в других генах [23], либо с дисфункцией митохондрий [24]. Помимо этого, авторы указывают, что эти заболевания могут наследоваться как по аутосомно-доминантному (АД), так и по аутосомно-рецессивному (АР) типу, что осложняет диагностику [22].
Миодистрофия Ульриха дебютирует в большинстве случаев мышечной слабостью и множественными контрактурами при рождении или в раннем младенчестве. В дальнейшем развивается гиперэластичность связок (преимущественно межфаланговых суставов и лодыжек), гиперкератоз, поверхностный фолликулит, келоидные рубцы, прогрессирующее нарастание аксиальных и проксимальных ретракций с утратой навыка самостоятельного передвижения, ригидностью позвоночника с кифозом и прогрессирующим сколиозом. При миодистрофия Ульриха большинство пациентов утрачивают способность самостоятельно передвигаться, нарушается функция диафрагмы с нарастанием дыхательной недостаточности. При легких формах миопатии Бетлема пациенты могут считать себя полностью здоровыми [23]. Фенотипической особенностью пациентов может быть округлое лицо, оттопыренные уши, слабость нижних век [22].
Дисплазия Книста. Вызвана мутацией в гене COL2A1 и характеризуется скелетными и краниофациальными аномалиями: непропорциональная карликовость, короткое туловище и конечности, маленький таз, кифосколиоз, выступающие суставы, ранний остеоартрит (ограничивающий движение), гипоплазия средней части лица, расщелина неба, ранняя миопия, отслоение сетчатки и потеря слуха, коронарные расщелины позвонков и гантелеобразные бедренные кости, хрящи в виде «швейцарского сыра» [25]. Также при данном заболевании обнаружены мукополисахаридные нарушения в виде высокой экскреции кератансульфата с мочой [26].
Метафизарная дисплазия типа Шмида. Вызвана мутацией в гене COL10A1. Характеризуется низким ростом, искривлением длинных трубчатых костей, расширением и неравномерностью пластин роста (особенно в дистальном и проксимальном отделах бедренной кости), увеличением эпифиза головки бедренной кости в раннем детстве, варусной деформацией тазобедренного сустава, изменением передних отделов ребер, платиспондилией, аномалией тел позвонков и неровностью замыкательных пластинок позвонков [27].
Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна–Вролика). Это заболевание характеризуется уменьшением костной массы и ее хрупкостью. Клинические проявления включают: повышенную ломкость костей (в том числе внутриутробные переломы), развитие деформаций костей конечностей, голубые склеры, треугольную форму лица, макроцефалию, гидроцефалию, базилярную инвагинацию, нарушение слуха, добавочные кости черепа, гипермобильность суставов, «янтарные» зубы с высокой стираемостью, сколиоз, кифоз, легкую ранимость кожи, грыжи (паховая и/или пупочная), поражение клапанного аппарата сердца, дыхательную недостаточностью, астигматизм, кератоконус, глаукому [28]. В 90 % случаев причиной заболевания является мутация в генах COL1A1 и COL1A2. В остальных случаях заболевание связано с мутациями в других генах: IFITM5 (интерферон-индуцированный трансмембранный белок 5), SERPINF1 (серпин, ингибитор сериновых протеаз,), CRTAP (хрящ-ассоциированный белок), LEPRE1 (протеогликан, обогащенный лейцином и пролином 1), PPIB (пептидил-пролил изомераза В), SERPINH1 (серпин, ингибитор сериновых протеаз), FKBP10 (FK506-связывающий белок 10), SP7 (Sp7 транскрипционный фактор), BMP1 (морфогенетический протеин кости 1), TMEM38B (трансмембранный белок 38B), WNT1 (Wnt семейный белок 1), CREB3L1 (цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок 3-подобный 1), SPARC (секретируемый кислый белок богатый цистеином), FAM64A (регулятор распределения хромосом 1), MBTPS2 (протеаза мембраносвязанного фактора транскрипции), PLOD2 (лизилгидроксилаза 2), PLS3 (T-пластин) [28]. В связи с этим молекулярно-генетическая классификация представлена 19 типами заболеваний, при этой патологии мутации, связанные с генами коллагена, наследуются по аутосомно-доминантному типа, а практически все остальные дефекты – по аутосомно-рецессивному. Однако такая классификация не удобна в клинической практике и в настоящий момент используется классификация Sillence с соавторами, предложенная в 1979 г. и дополненная в 2009 г. на встрече Международного комитета номенклатуры конституциональных нарушений скелета (INCDS). Она основана на клиническом принципе и включает 5 типов несовершенного остеогенеза [28] (табл. 3).
Таблица 3. Классификация несовершенного остеогенеза (Sillence)
Table 3. Classification of osteogenesis imperfecta (Sillence)
Клинические типы | Тяжесть заболевания | Тип наследования | Ген | Клинические особенности |
I тип | легкая, средняя | АД | COL1A1 | голубые склеры, возможно нарушение слуха |
II тип | тяжелая летальная перинатальная форма | АД
| COL1A1 COL1A2 | внутриутробные переломы, нарушение минерализации костей черепа, деформации конечностей, респираторные осложнения (приводят к летальному исходу) |
III тип | тяжелая | АД АР | COL1A1 COL1A2 | множественные переломы и прогрессирующая деформация скелета, несовершенный дентиногенез |
IV тип | от легких (как при I типе) до тяжелых (напоминающих III тип) форм | АД | COL1A1, COL1A2 | отсутствие голубых склер и варьирующая клиническая картина |
V тип | тяжелое | АД | IFITM5 | отсутствие голубых склер, формирование гиперпластических костных мозолей после корригирующих операций и переломов, наличие прогрессирующей гетеротопической оссификации межкостной мембраны предплечья, вывих головки лучевой кости |
Синдром Элерса-Данлоса. Заболевание характеризуется чрезмерной гибкостью суставов, аномальной эластичностью и нарушением прочности кожи. Другими признаками заболевания могут быть: снижение сосудистого тонуса, сосудистая недостаточность, птоз, отслойка сетчатки, частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, пародонтоз, множественный кариес, сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавление грудины, грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника, варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония, птоз желудка, почек и матки, аневризма сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияния, стремительные роды. Причиной служат мутации в генах, контролирующих синтез и созревание коллагена. В зависимости от клинических проявлений и генетической основы была разработана классификация синдрома Элерса-Данлоса, которая включила 13 подтипов заболевания (табл.4) [29].
Таблица 4. Клинические подпиты синдрома Элерса-Данлоса
Table 4. Clinical manifestations of Ehlers-Danlos syndrome
| Тип наследования | Генетическая основа | Протеин | Клинические проявления |
Классический, I тип | АД | COL5A1 COL5A1 COL1A1 (реже) | Коллаген V типа Коллаген I типа | Гиперрастяжимость кожи, легкое образование синяков, гипермобильность суставов и аномальное рубцевание |
Подобный классическому, II тип | АР | TNXB | Тенасцин XB | Гиперэластичность кожи, гипермобильность суставов, врожденная гиперплазия надпочечников, скрытое расщепление позвоночника, пролапс митрального клапана, инсульт, желудочно-кишечные кровотечения и преждевременный атеросклероз |
Кардио-васкулярный (сердечно-клапанный), III тип | АР | COL1A2 | Коллаген I типа | Нарушения со стороны сердечных клапанов |
Сосудистый, IV тип | АД | COL3A1 COL1A1 (реже) | Коллаген III типа Коллаген I типа | Хрупкость кровеносных сосудов и повышенный риск разрывов |
Гипермобильный, V тип | АД | Неизвестно | Неизвестно | Генерализованная гипермобильность суставов |
Артрохалазия, VI тип | АД | COL1A1 COL1A2 | Коллаген I типа | Гипермобильность суставов, врожденный вывих бедра и ломкость костей |
Дерматоспараксис, VII тип | АР | ADAMTS2 | ADAMTS-2 | Дряблая, складчатая кожа |
Кифосколиотический, VIII тип | АР | PLOD1 FKBP14 | LH1 FKBP22 | Тяжелый сколиоз, мышечная гипотония и повышенный риск разрыва глазного яблока |
Синдром хрупкой роговицы, IX тип | АР | ZNF469 PRDM5 | ZNF469 PRDM5 | Истончение и склонность к разрывам роговицы |
Спондилодисплатический, X тип | АР | B4GALT7 B3GALT6 SLC39A13 | β4GalT7 β3GalT6 ZIP13 | Низкорослость, аномалии развития костей предплечья и локтя, искривление конечностей, слабость суставов, повышенная растяжимость кожи и плохое заживление ран |
Мышечно-контрактурны, XI тип | АР | CHST14 DSE | D4ST1 DSE | Краниофациальный дисморфизм, врожденные контрактуры пальцев, косолапость, тяжелый кифосколиоз, мышечная гипотония, гиперрастяжимая тонкая кожа, склонная к образованию синяков и атрофических рубцов, морщинистые ладони и поражение глаз |
Миопатический, XII тип | АД АР | COL12A1 | Коллаген XII типа | Гипермобильность суставов, проксимальные контрактуры и мышечная слабость |
Периодонтальный, XIII тип | АД | C1R C1S | C1r C1s | Тяжелое воспаление пародонта, гингивит, преждевременная потеря зубов. Претибиальная гиперпигментация, акрогерия, хрупкость кожи и десен |
Как видно из таблицы 4, большинство клинических типов связано с мутациями в генах коллагенов, а часть – с мутациями в других генах.
Синдром Стиклера. При этом заболевании нарушается структура и функция фибриллярных коллагенов II, IX или XI типов, экспрессирующихся в стекловидном теле, гиалиновых и эластических хрящах. Выделяют 5 типов синдрома Стиклера (табл.5) [30].
Таблица 5. Клинические типы синдрома Стиклера
Table 5. Clinical types of Stickler syndrome
| Тип наследования | Генетическая основа | Клинические проявления |
I тип, классический | АД | COL2A1 | Глазная симптоматика: миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, отслойка сетчатки, увеличение размера роговицы и глазного яблока). Орофациальные нарушения: уплощение средней части лица, маленький, вздёрнутый нос с запавшей переносицей и вывернутыми ноздрями, палатосхизис, микроретрогения). Скелетная патология: артропатия, деформация грудной клетки, спондилоэпифизарная дисплазия, гипермобильность суставов, кифосколиотическая осанка, иногда марфаноидный фенотип и др. |
I тип, несиндромальный (преимущественно с глазной симптоматикой) | АД | COL2A1 | Глазная симптоматика: врождённая мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, регматогенная отслойка, решётчатая дегенерация сетчатки, увеличение глазного яблока и др. |
II тип, с формированием фенотипа «стекловидного тела с бусинами» | АД | COL11A1 | Глазная симптоматика: ранняя миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 2-го типа, отслойка сетчатки, решётчатая дистрофия, увеличение размера глазного яблока, катаракта. Тяжёлые нарушения слуха (52 %): сенсоневральная тугоухость, гипермобильность барабанной перепонки. Черепно-лицевые аномалии, раздвоенный язычок. Мышечно-скелетные аномалии: мягкая форма спондилоэпифизарной дисплазии, гипермобильность суставов и артропатии на 3–4-м десятилетиях жизни. |
III тип, отоспондиломегаэпифизарная дисплазия | АД | COL11A1 | Нейросенсорная тугоухость. Увеличение эпифизов. Орофациальные дисморфии. Глазная симптоматика: отсутствует. |
IV тип | АР | COL9A1 | Глазная симптоматика: витреоретинопатия и миопия. Нейросенсорная тугоухость. Эпифизарная дисплазия. |
V тип | АР | COL9A2 | Глазная симптоматика: миопия высокой степени, витреоретинальная дегенерация и отслойка сетчатки. Нейросенсорная тугоухость. |
Синдром Маршалла. Характеризуется гипоплазией средней части лица, расщелиной нёба, аномалиями зрения, включая высокую миопию и катаракту, нейросенсорную тугоухость, низкорослость со спондилоэпифизарной дисплазией и артропатией. В отличие от синдрома Стиклера II типа, он характеризуется менее выраженными глазными проявлениями, но выраженным гипертелоризмом глаз, более выраженной гипоплазией верхней челюсти и эктодермальными аномалиями. Заболевание вызывается мутацией в гене COL11A1 [31].
Синдром Альпорта. Это наследственное прогрессирующее заболевание, обусловленное мутацией в генах коллагена IV типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5), характеризующееся развитием нефропатии в сочетании с нейросенсорной тугоухостью и патологией органов зрения, лейомиоматозом пищевода и желудка, аномалиями сосудов (дилатация аорты, аневризмы нисходящего отдела аорты, внутримозговых и коронарных артерий). Выделяют несколько типов заболевания, которые клинически различаются тяжестью, началом развития нарушений и половыми особенностями (табл. 6) [32].
Таблица 6. Типы синдрома Альпорта
Table 6. Types of Alport syndrome
Тип синдрома | Тип наследования | Генетические нарушения | Клинические особенности |
1 типа | Х-сцепленный | Патогенная мутация в гене COL4A5 у пациента или родственников | мужчины с дефектным геном обычно имеют более тяжелые симптомы и часто страдают от почечной недостаточности к 40 годам. женщины–носительницы могут иметь более легкие симптомы, либо вообще не иметь |
2 типа | АР | Два аллеля патогенной мутации в генах COL4A3 или COL4A4 у пациента | заболевание обычно проявляется в детстве или раннем подростковом возрасте |
3 типа А | АД | Гетерозиготная патогенная мутация в генах COL4A3 или COL4A4 | фенотипы варьируются от гематурии до терминальной стадии почечной недостаточности |
3 типа B | Дигенный АР | Патогенные мутации в генах COL4A3 и COL4A4 (в трас-/ цисположении) или COL4A5 и COL4A3, или COL4A4 | фенотипы варьируются от гематурии до терминальной стадии почечной недостаточности |
Синдром Гудпасчера. Это заболевание является аутоиммунным, при этом антитела образуются к коллагенам IV типа. Проявляется рецидивирующими легочными кровотечениями, прогрессирующим гломерулонефритом и почечной недостаточностью Исследователи связывают это заболевание с мутациями в генах COL4A3, COL4A4 и COL4A5 [32].
Синдром Стила. Это отдельная клиническая форма, характеризующаяся низким ростом, двусторонним вывихом бедра и головки лучевой кости, коалицией запястья, сколиозом, полыми стопами и характерными чертами лица с неудовлетворительными результатами попыток вправления бедер. Заболевание вызвано мутацией в гене COL27A1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу [33].
Заключение
Нарушения развития соединительной ткани, такие как коллагенопатии, являются серьезной проблемой для диагностики, учитывая наличие не только моногенных и синдромальных, но, также, несиндромальных и полигенных форм. В связи с этим определение и анализ мутаций в генах коллагена является определяющим этапом обследования больного перед назначением терапии. Необходимо отметить, что среди коллагенопатий встречаются клинические формы, которые относятся к разным синдромам, однако имеют практически одинаковую клинику и связаны с мутациями в одних и тех же генах, что может вызывать затруднения при постановке правильного диагноза. Поэтому систематизация фенотипических проявлений и молекулярно-генетических основ коллагенопатий должна способствовать совершенствованию клинической диагностики.
Список литературы
1. Борзых О.Б., Петрова М.М., Карпова Е.И., Шнайдер Н.А. Дисплазии соединительной ткани в практике врача-косметолога и дерматолога. Особенности диагностики и ведения пациентов. Вестник дерматологии и венерологии. 2022;98(1):19-32 [Borzykh O.B., Petrova M.M., Karpova E.I., Shnayder N.A. Connective tissue disease in the practice of a cosmetologist and dermatologist. Features of diagnosis and management of patients. Vestnik dermatologii i venerologii. 2022;98(1):19-32 (In Russian)]. https://doi.org/10.25208/vdv1232
2. Жолинский А.В., Кадыкова А.И., Деев Р.В. Современные представления о генетической регуляции гистофизиологии соединительной ткани и ее отношение к физическому качеству «гибкости». Гены и клетки, 2021;16(4):6-13 [Zholinsky A.V., Kadykova A.I., Deev R.V. Modern concepts about genetic regulation of connective tissue gystophysiology and its relationship to the physical quality of "flexibility”. Genes & Cells. 2021;16(4):6-13 (In Russian)]. https://doi.org/10.23868/202112001
3. Аббакумова Л.Н., Арсентьев В.Г., Гнусаев С.Ф. и др. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Российские рекомендации. Педиатр. 2016;7(2):5-39 [Abbakumova L.N., Arsentev V.G., Gnusaev S.F. et al. Multifactorial and hereditary connective tissue disorders in children. diagnostic algorithms. management tactics. russian guidelines. Pediatrician (St. Petersburg). 2016;7(2):5-39 (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/PED725-39
4. Дисплазии соединительной ткани. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов. Терапия. 2018;6:10-58 [Connective tissue dysplasia. Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Therapists. Therapy. 2018;6:10-58 (In Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2018.6.10-58
5. Борзых О. Б., Шнайдер Н. А., Карпова Е. И. и др. Синтез коллагена в коже, его функциональные и структурные особенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021;16(4):443-450 [Borzykh O. B., Schneider N. A., Karpova E. I., et al. Collagen synthesis in the skin, its functional and structural features. Medical News of North Caucasus. 2021;16(4):443-450 (In Russian)]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16108
6. Потехина Ю. П. Структура и функции коллагена. Рос. остеопат. журн. 2016;1–2 (32–33): 87–99 [Potekhina Y. Collagen Structure and Function. Russian Osteopathic Journal. 2016;(1-2):87-99 (In Russian)]. https://doi.org/10.32885/2220-0975-2016-1-2-87-99
7. Румянцева В.А., Заклязьминская Е.В. Клиническое и генетическое разнообразие наследственных дисплазий соединительной ткани. Клиническая и экспериментальная хирургия. 2015;2(8):5-17 [Rumyantseva V.A., Zaklyazminskaya E.V. Clinical and genetic diversity of hereditary connective tissue dysplasias. Clinical and experimental surgery. 2015;2(8):5-17 (In Russian)]. URL: https://www.cesurg.ru/ru/jarticles_cesurg/114.html?SSr=07E9080D82973 [дата доступа: 07.08.2025]
8. Нестеренко З.В. Классификационные концепции дисплазии соединительной ткани. Здоровье ребенка. 2010;(5):131-133 [Nesterenko Z.V. Classification concepts of connective tissue dysplasia. Child Health. 2010; (5):131-133 (In Russian)]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klassifikatsionnye-kontseptsii-displazii-soedinitelnoy-tkani [дата доступа: 07.08.2025]
9. Хайбуллина Д.Х., Есин Р.Г. Неврологические аспекты дисплазии соединительной ткани. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(7):7 11 [Khaibullina D.Kh., Esin R.G. Neurological aspects of connective tissue dysplasia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(7):7 11 (In Russian)].
10. https://doi.org/10.17116/jnevro20231230717
11. Vandervore L., Stouffs K., Tanyalçin I. et al. Bi-allelic variants in COL3A1 encoding the ligand to GPR56 are associated with cobblestone-like cortical malformation, white matter changes and cerebellar cysts. J Med Genet. 2017;54(6):432-440. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104421
12. Maeshima Y., Colorado P.C., Torre A. et al. Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane. J Biol Chem. 2000;275(28):21340-8. https://doi.org/10.1074/jbc.M001956200.
13. Yoneda Y., Haginoya K., Arai H. et al. De novo and inherited mutations in COL4A2, encoding the type IV collagen α2 chain cause porencephaly. Am J Hum Genet. 2012;90(1):86-90. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.11.016.
14. El Masri H., Loong T.H., Meurette G. et al. Bowel perforation in type IV vascular Ehlers-Danlos syndrome. A systematic review. Tech Coloproctol. 2018;22(5):333-341. https://doi.org/10.1007/s10151-018-1783-4.
15. Zech M., Lam D.D., Francescatto L. et al. Recessive mutations in the α3 (VI) collagen gene COL6A3 cause early-onset isolated dystonia. Am J Hum Genet. 2015;96(6):883-93. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.04.010.
16. Söderhäll C., Marenholz I., Kerscher T. et al. Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis. PLoS Biol. 2007;5(9):e242. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050242.
17. Martinelli-Boneschi F., Colombi M., Castori M. et al. COL6A5 variants in familial neuropathic chronic itch. Brain. 2017;140(3):555-567. https://doi.org/10.1093/brain/aww343.
18. Eklund L., Piuhola J., Komulainen J. et al. Lack of type XV collagen causes a skeletal myopathy and cardiovascular defects in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(3):1194-9. https://doi.org/10.1073/pnas.98.3.1194.
19. Mohamad Shah N.S., Sulong S., Wan Sulaiman W.A., Halim A.S. Two novel genes TOX3 and COL21A1 in large extended Malay families with nonsyndromic cleft lip and/or palate. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(5):e635. https://doi.org/10.1002/mgg3.635.
20. Sennvik K., Fastbom J., Blomberg M. et al. Levels of alpha- and beta-secretase cleaved amyloid precursor protein in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients. Neurosci Lett. 2000;278(3):169-72. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(99)00929-5
21. Miyamoto Y., Matsuda T., Kitoh H. et al. A recurrent mutation in type II collagen gene causes Legg-Calvé-Perthes disease in a Japanese family. Hum Genet. 2007;121(5):625-9. https://doi.org/10.1007/s00439-007-0354-y.
22. Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U., Mercier M., Echenne B., Quijano-Roy S. Врожденные мышечные дистрофии: классификация и диагностика. Нервно-мышечные болезни. 2014;(1):6-20 [Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U., Mercier M., Echenne B., Quijano-Roy S. Congenital muscular dystrophies: classification and diagnostic strategy. Neuromuscular Diseases. 2014;(1):6-20 (In Russian)]. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2014-0-1-6-14
23. Ishikawa H., Sugie K., Murayama K. et al. Ullrich disease: collagen VI deficiency: EM suggests a new basis for muscular weakness. Neurology. 2002;59(6):920-3. https://doi.org/10.1212/wnl.59.6.920.
24. Merlini L., Angelin A., Tiepolo T. et al. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(13):5225-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0800962105.
25. Al Kaissi A., Ganger R., Roetzer K.M. et al. Re-alignment-procedures for skeletal dysplasia in three patients with genetically diverse syndromes. Orthop Surg. 2013;5(1):33-9. https://doi.org/10.1111/os.12023
26. Sergouniotis P.I., Fincham G.S., McNinch A.M. et al. Ophthalmic and molecular genetic findings in Kniest dysplasia. Eye (Lond). 2015;29(4):475-82. https://doi.org/ 10.1038/eye.2014.334
27. Savarirayan R., Cormier-Daire V., Lachman R.S., Rimoin D.L. Schmid type metaphyseal chondrodysplasia: a spondylometaphyseal dysplasia identical to the "Japanese" type. Pediatr Radiol. 2000;30(7):460-3. https://doi.org/10.1007/s002470000181
28. Гребенникова Т.А., Гаврилова А.О., Тюльпаков А.Н. и др. Первое в России описание клинического случая несовершенного остеогенеза v типа с тяжелыми деформациями скелета, обусловленного мутацией с.119С>T в гене IFITM5. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(2):32-37 [Grebennikova T.A., Gavrilova A.O., Tiulpakov A.N. et al. First description of a type v osteogenesis imperfecta clinical case with severe skeletal deformities caused by a mutation p.119C> T in IFITM5 gene in Russia. Osteoporosis and Bone Diseases. 2019;22(2):32-37 (In Russian)]. https://doi.org/10.14341/osteo12103
29. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31552.
30. Кадурина Т. И., Воронцова Т. Н., Осиновская Н. С., Гуламшаева А. Н. СИНДРОМЫ СТИКЛЕРА. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ. НОВЫЕ МУТАЦИИ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023;18(3):260-264 [Kadurina T. I., Vorontsova T. N., Osinovskaya N. S., Gulamshaeva A. N. STICKLER SYNDROME. GENETIC HETEROGENEITY. CLINICAL POLYMORPHISM. NOVEL MUTATIONS. Medical News of North Caucasus. 2023;18(3):260-264 (In Russian)]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18061
31. Al Kaissi A., Ganger R., Klaushofer K., Grill F. Significant ophthalmoarthropathy associated with ectodermal dysplasia in a child with Marshall-Stickler overlap: a case report. Cases J. 2008;1(1):270. https://doi.org/10.1186/1757-1626-1-270.
32. Kashtan C.E., Ding J., Garosi G. et al. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int. 2018;93(5):1045-1051. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.12.018
33. Коломиец В.И., Брежнева Е.Б., Лысогоров Б.Н., Манохина О.Ю. Синдром Гудпасчера. Крымский терапевтический журнал. 2020;(4):68-72 [Kolomiets V.I., Brezhneva E.B., Lysogorov B.N., Manokhina O.Yu. Goodpasture's syndrome. Crimean therapeutic journal. 2020;(4):68-72(In Russian)]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-gudpaschera-1 [дата доступа: 07.08.2025]
34. Flynn J.M., Ramirez N., Betz R. et al. Steel syndrome: dislocated hips and radial heads, carpal coalition, scoliosis, short stature, and characteristic facial features. J Pediatr Orthop. 2010;30(3):282-8. https://doi.org/10.1097/BPO.0b013e3181d3e464.
Об авторах
Елена Анатольевна Ткачук
Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск
Россия
Россия
д.м.н., доцент, профессор кафедры генетики
Игорь Жанович Семинский
Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск
Россия
Россия
д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики
Рецензия
Для цитирования:
Ткачук Е.А., Семинский И.Ж. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: КОЛЛАГЕНОПАТИИ. Байкальский медицинский журнал. 2025;4(3).
For citation:
Tkachuk E.A., Seminsky I.Zh. MOLECULAR GENETIC FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA: COLLAGENOPATHIES. Baikal Medical Journal. 2025;4(3).
Просмотров:
15
