Актуальность

Понятие «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ) объединяет достаточно большое количество заболеваний, которые можно встретить в любом возрасте. Клинические проявления ДСТ отличаются широким полиморфизмом [1] и часто игнорируются врачами. Однако осложнения, которые развиваются на их основе, имеет тяжелые последствия и значительно ухудшают качество жизни пациента. ДСТ представлены несколькими типами нарушений, среди них самыми распространёнными являются коллагенопатии. В связи с этим понимание роли ДСТ в развитии патологических состояний и ее молекулярно-генетическая диагностика может иметь решающее значение для назначения эффективного лечения и профилактики осложнений.

Цель работы – провести анализ молекулярно-генетических причин развития коллагенопатий и определить особенности их клинического проявления.

Введение

ДСТ – это нарушение развития соединительной ткани, имеющее полисистемный и полиорганный характер, наследственную природу, моногенный и мультифакториальный тип наследования [2].

Моногенные нарушения развития соединительной ткани – гетерогенная группа заболеваний, которые имеет множественные полиорганные нарушения и встречаются сразу при нескольких синдромах [2]. Многие практикующие врачи считают, что моногенных нарушений соединительной ткани не так много и в основном это синдром Марфана и Элерса-Данлоса, а также несовершенный остеогенез. Однако моногенных заболеваний соединительной ткани насчитывается около 400, но большинство из них диагностируется редко [3].

Мультифакториальные (полигенные) заболевания диагностировать еще труднее и поэтому в большинстве случаев можно встретить диагноз «недифференцированное нарушение соединительной ткани», что конечно не способствует назначению адекватного лечения и профилактике.

Классификация ДСТ до сих пор является дискуссионной, однако для клинициста важно знать молекулярно-генетическую причину заболевания. Именно молекулярно-генетическая классификация основана на понимании наследования механизмов, отвечающих за образование и функционирование соединительной ткани. Известно, что в этих процессах участвуют следующие гены: гены коллагенов (Col1A-Col28A), эластинов, фибриллинов, фибулинов, ламинов, тромбоспондинов, протеогликанов, факторов роста фибробластов, а также их рецепторов и антагонистов. Продукты этих генов, присутствуют во всех видах тканей, поэтому ДСТ характеризуются полисистемными и полиорганными клиническими проявлениями [3].

В эмбриональном периоде соединительная ткань представлена мезенхимой, из которой развиваются все остальные виды соединительной ткани и слизистой тканью пупочного канатика. Мезенхима во взрослом организме дает начало собственно соединительной ткани, соединительной ткани со специфическими свойствами (ретикулярная, жировая, пигментная), скелетной (твердой) соединительной ткани (костной и хрящевой) и жидкой соединительной ткани (крови и лимфе) (табл.1). Нарушения гистогенеза мезенхимы вызывают развитие структурных дефектов во всех этих тканях и дают самую разнообразную клиническую картину (табл.2) [4].

Таблица 1. Гистофункциональная характеристика основных типов соединительной ткани

Table 1. Histofunctional characteristics of the main types of connective tissue

Соединительная ткань состоит из волокон, основного вещества и клеток. Нарушения в составе каждого компонента приводит к заболеваниям, протекающим по типу ДСТ.

Волокна собственно соединительной ткани представлены коллагеновыми, эластиновыми и ретикулярными волокнами.

В настоящем обзоре рассмотрены заболевания, возникающие в следствие мутаций в генах коллагена (коллагенопатии).

Коллагеновые волокна

Среди коллагеновых волокон различают 28 типов [5]. Они характеризуются прочностью, упругостью, не растягиваются. Коллагеновые волокна синтезируются фибробластами. Их синтез происходит в 2 основных этапа: внутриклеточный – собственно синтез молекул коллагена, внеклеточный (плазмолеммальный) – окончательное созревание и сборка фибрилл (фибриллогенез). Первоначально синтезируются левозакрученные α-цепи проколлагена, которые содержит глицин, пролин и лизин, далее такие цепи дозревают с образованием гидроксипролина и гидроксилизина и собираются в трехцепоченую правозакрученную спираль тропоколлагена. Молекулы тропоколлагена собираются в фибриллы, в которых одна нить тропоколлагена сдвинута относительно другой на ¼, что придает особую прочность собранной фибрилле коллагена. Дополнительную прочность фибриллам придают радикалы лизина и гидроксилизина, образующие сшивки между молекулами тропоколлагена [5].

Каждый тип коллагена контролируется одним или несколькими генами (всего более 40), которые отвечают за последовательность аминокислот в молекуле α-цепи, сочетание вариантов α-цепей в молекуле тропоколлагена и его дозревание. В результате формируется 28 типов коллагена, которые образуют фибриллярные, сетевидные формы, якорные фибриллы, филаменты, фибрилл-ассоциировнные и трасмембранные коллагены [6, 7].

Каждый тип коллагена выполняет особую функцию в организме, характерен для определенных органов и систем, а мутации в его генах определяют клинические особенности наследственных заболеваний (табл. 2).

Таблица 2. Генетические и морфофункциональные характеристики типов коллагена и связанные с их нарушением заболевания [8,9]

Table 2. Genetic and morphofunctional characteristics of collagen types and diseases associated with their disruption [8,9]

Все коллагенопатии можно разделить на синдромальные и несиндромальные, а также среди этих же заболеваний можно выделить моногенные и мультифкториальные (развивающиеся при сочетании мутаций в гене коллагена и других генов).

Несиндромальные коллагенопатии

К несиндромальным коллагенопатиям относят наследственную ангиопатию (с нефропатией, аневризмами и мышечными судорогами), аневризму аорты, артрохалазию, ахондрогенез, буллёзный эпидермолиз, витреоретинопатию, семейную доброкачественную гематурию, первичную закрытоугольную глаукому, Х-сцепленную глухоту, дистрофию роговицы, несиндромное врожденное заболевание ногтей, заболевание межпозвоночных дисков, карциному, лейкоэнцефалопатию, меланому, микроангиопатии, врожденный миосклероз, остеоартрит, остеопороз, остеохондроз, повреждения сухожилий, полимикрогирию, полосатую ладонно-подошвенную кератодермию, рецидивирующую эрозивную дистрофию эпителия, спондилометафизарную дисплазию, транзиторный буллёз новорожденных, врожденный фиброз экстраокулярных мышц, фибро-мышечную дисплазию, хронический нейропатический зуд Мартинелли-Бонески, эпифизарную дисплазию [8-18].

Синдромальные коллагенопатии

Болезнь Альцгеймера. Несмотря на то, что болезнь Альцгеймера вызывается мутациями в генах пресенилина-1 (PSEN1), синтазы оксида азота (NOS3), урокиназы (PLAU), миелопероксидазы (MPO), церобрососудистого амилоидного пептида (APP) и др., при этом заболевании в синильных бляшках мозга обнаруживается коллаген 25 типа, кодируемый геном COL25A1. В синильных бляшках этот коллаген связан с толстыми пучками или крупными гранулоподобными структурами амилоида [19], что способствует формированию синильной блюшки.

Болезнь Каффи (инфантильный кортикальный гиперостоз). Это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене COL1A1. При этом синдроме у детей в возрасте до 5-6 месяцев формируются поднадкостничные костные образования. Клинически заболевание проявляется отеком суставов, лихорадкой и болезненностью. Также может наблюдаться гипермобильность суставов, повышенная эластичность кожи, грыжи, переломы костей. Чаще поражаются диафизы длинных трубчатых костей, нижняя челюсть и ключица. К 2 годам заболевание проходит самостоятельно и требуется только симптоматическое лечение [20].

Болезнь Легга-Кальве-Пертеса (аваскулярный некроз головки бедренной кости). Заболевание характеризуется нарушением кровообращения в головке бедренной кости, что приводит к аваскулярному некрозу при интенсивном росте у ребёнка. Связано с гетерогенной мутацией в гене COL2A1, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, но само заболевание зависит и от других генов (полигенное наследование), что доказали популяционные исследования [21].  При рождении может проявляться врожденным вывихом бедра, а при прогрессировании заболевания – ишемией, реваскуляризацией, переломами, репарацией и ремоделированием кости, низким ростом. К 20-30 годам бедренный сустав разрушается [21].

Врожденная мышечная дистрофия Ульриха и миопатия Бетлема. По сути, это два синдрома с очень похожей клиникой и мутациями в генах коллагена VI типа – COL6A1, COL6A2, COL6A3. Считается, что миопатия Бетлема протекает более мягко, манифестирует во взрослом возрасте и связана с аллельной мутацией в одном из этих генов [22]. По мнению других авторов, полиморфизм клинических проявлений при этих заболеваниях может быть связан с мутацией в одном или сразу нескольких генов коллагена VI типа, либо в сочетании с мутацией в других генах [23], либо с дисфункцией митохондрий [24]. Помимо этого, авторы указывают, что эти заболевания могут наследоваться как по аутосомно-доминантному (АД), так и по аутосомно-рецессивному (АР) типу, что осложняет диагностику [22].

Миодистрофия Ульриха дебютирует в большинстве случаев мышечной слабостью и множественными контрактурами при рождении или в раннем младенчестве. В дальнейшем развивается гиперэластичность связок (преимущественно межфаланговых суставов и лодыжек), гиперкератоз, поверхностный фолликулит, келоидные рубцы, прогрессирующее нарастание аксиальных и проксимальных ретракций с утратой навыка самостоятельного передвижения, ригидностью позвоночника с кифозом и прогрессирующим сколиозом. При миодистрофия Ульриха большинство пациентов утрачивают способность самостоятельно передвигаться, нарушается функция диафрагмы с нарастанием дыхательной недостаточности. При легких формах миопатии Бетлема пациенты могут считать себя полностью здоровыми [23]. Фенотипической особенностью пациентов может быть округлое лицо, оттопыренные уши, слабость нижних век [22].

Дисплазия Книста. Вызвана мутацией в гене COL2A1 и характеризуется скелетными и краниофациальными аномалиями: непропорциональная карликовость, короткое туловище и конечности, маленький таз, кифосколиоз, выступающие суставы, ранний остеоартрит (ограничивающий движение), гипоплазия средней части лица, расщелина неба, ранняя миопия, отслоение сетчатки и потеря слуха, коронарные расщелины позвонков и гантелеобразные бедренные кости, хрящи в виде «швейцарского сыра» [25]. Также при данном заболевании обнаружены мукополисахаридные нарушения в виде высокой экскреции кератансульфата с мочой [26].

Метафизарная дисплазия типа Шмида. Вызвана мутацией в гене COL10A1. Характеризуется низким ростом, искривлением длинных трубчатых костей, расширением и неравномерностью пластин роста (особенно в дистальном и проксимальном отделах бедренной кости), увеличением эпифиза головки бедренной кости в раннем детстве, варусной деформацией тазобедренного сустава, изменением передних отделов ребер, платиспондилией, аномалией тел позвонков и неровностью замыкательных пластинок позвонков [27].

Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна–Вролика). Это заболевание характеризуется уменьшением костной массы и ее хрупкостью. Клинические проявления включают: повышенную ломкость костей (в том числе внутриутробные переломы),  развитие деформаций костей конечностей, голубые склеры, треугольную форму лица, макроцефалию, гидроцефалию, базилярную инвагинацию, нарушение слуха, добавочные кости черепа, гипермобильность суставов, «янтарные» зубы с высокой стираемостью, сколиоз, кифоз,  легкую ранимость кожи, грыжи (паховая и/или пупочная), поражение клапанного аппарата сердца, дыхательную недостаточностью, астигматизм, кератоконус, глаукому [28]. В 90 % случаев причиной заболевания является мутация в генах COL1A1 и COL1A2. В остальных случаях заболевание связано с мутациями в других генах: IFITM5 (интерферон-индуцированный трансмембранный белок 5), SERPINF1 (серпин, ингибитор сериновых протеаз,), CRTAP (хрящ-ассоциированный белок), LEPRE1 (протеогликан, обогащенный лейцином и пролином 1), PPIB (пептидил-пролил изомераза В), SERPINH1 (серпин, ингибитор сериновых протеаз), FKBP10 (FK506-связывающий белок 10), SP7 (Sp7 транскрипционный фактор), BMP1 (морфогенетический протеин кости 1), TMEM38B (трансмембранный белок 38B), WNT1 (Wnt семейный белок 1), CREB3L1 (цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок 3-подобный 1), SPARC (секретируемый кислый белок богатый цистеином), FAM64A (регулятор распределения хромосом 1), MBTPS2 (протеаза мембраносвязанного фактора транскрипции), PLOD2 (лизилгидроксилаза 2), PLS3 (T-пластин) [28]. В связи с этим молекулярно-генетическая классификация представлена 19 типами заболеваний, при этой патологии мутации, связанные с генами коллагена, наследуются по аутосомно-доминантному типа, а практически все остальные дефекты – по аутосомно-рецессивному. Однако такая классификация не удобна в клинической практике и в настоящий момент используется классификация Sillence с соавторами, предложенная в 1979 г. и дополненная в 2009 г. на встрече Международного комитета номенклатуры конституциональных нарушений скелета (INCDS). Она основана на клиническом принципе и включает 5 типов несовершенного остеогенеза [28] (табл. 3).

Таблица 3. Классификация несовершенного остеогенеза (Sillence)

Table 3. Classification of osteogenesis imperfecta (Sillence)

Синдром Элерса-Данлоса. Заболевание характеризуется чрезмерной гибкостью суставов, аномальной эластичностью и нарушением прочности кожи. Другими признаками заболевания могут быть: снижение сосудистого тонуса, сосудистая недостаточность, птоз, отслойка сетчатки, частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, пародонтоз, множественный кариес, сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавление грудины, грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника, варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония, птоз желудка, почек и матки, аневризма сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияния, стремительные роды. Причиной служат мутации в генах, контролирующих синтез и созревание коллагена. В зависимости от клинических проявлений и генетической основы была разработана классификация синдрома Элерса-Данлоса, которая включила 13 подтипов заболевания (табл.4) [29].

Таблица 4. Клинические подпиты синдрома Элерса-Данлоса

Table 4. Clinical manifestations of Ehlers-Danlos syndrome

Как видно из таблицы 4, большинство клинических типов связано с мутациями в генах коллагенов, а часть – с мутациями в других генах.

Синдром Стиклера. При этом заболевании нарушается структура и функция фибриллярных коллагенов II, IX или XI типов, экспрессирующихся в стекловидном теле, гиалиновых и эластических хрящах. Выделяют 5 типов синдрома Стиклера (табл.5) [30].

Таблица 5. Клинические типы синдрома Стиклера

Table 5. Clinical types of Stickler syndrome

Синдром Маршалла. Характеризуется гипоплазией средней части лица, расщелиной нёба, аномалиями зрения, включая высокую миопию и катаракту, нейросенсорную тугоухость, низкорослость со спондилоэпифизарной дисплазией и артропатией. В отличие от синдрома Стиклера II типа, он характеризуется менее выраженными глазными проявлениями, но выраженным гипертелоризмом глаз, более выраженной гипоплазией верхней челюсти и эктодермальными аномалиями. Заболевание вызывается мутацией в гене COL11A1 [31].

Синдром Альпорта. Это наследственное прогрессирующее заболевание, обусловленное мутацией в генах коллагена IV типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5), характеризующееся развитием нефропатии в сочетании с нейросенсорной тугоухостью и патологией органов зрения, лейомиоматозом пищевода и желудка, аномалиями сосудов (дилатация аорты, аневризмы нисходящего отдела аорты, внутримозговых и коронарных артерий). Выделяют несколько типов заболевания, которые клинически различаются тяжестью, началом развития нарушений и половыми особенностями (табл. 6) [32].

Таблица 6. Типы синдрома Альпорта

Table 6. Types of Alport syndrome

Синдром Гудпасчера. Это заболевание является аутоиммунным, при этом антитела образуются к коллагенам IV типа. Проявляется рецидивирующими легочными кровотечениями, прогрессирующим гломерулонефритом и почечной недостаточностью Исследователи связывают это заболевание с мутациями в генах COL4A3, COL4A4 и COL4A5 [32].

Синдром Стила. Это отдельная клиническая форма, характеризующаяся низким ростом, двусторонним вывихом бедра и головки лучевой кости, коалицией запястья, сколиозом, полыми стопами и характерными чертами лица с неудовлетворительными результатами попыток вправления бедер. Заболевание вызвано мутацией в гене COL27A1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу [33].

Заключение

Нарушения развития соединительной ткани, такие как коллагенопатии, являются серьезной проблемой для диагностики, учитывая наличие не только моногенных и синдромальных, но, также, несиндромальных и полигенных форм. В связи с этим определение и анализ мутаций в генах коллагена является необходимым этапом обследования больного перед назначением терапии. Важно отметить, что среди коллагенопатий встречаются клинические формы, которые относятся к разным синдромам, однако имеют сходную клинику и связаны с мутациями в одних и тех же генах, что может вызывать затруднения при постановке правильного диагноза. Поэтому систематизация фенотипических проявлений и молекулярно-генетических основ коллагенопатий должна способствовать совершенствованию клинической диагностики.