СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НЕБУЛАЙЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ

Введение

Доставка лекарственных средств с помощью небулайзера, как часть ингаляционной терапии (от лат. nebula – туман), ведет начало со второй половины 19 века, когда появились первые устройства, которые превращают лечебную жидкость в мелкие капли для ингаляции [1, 2, 3]. Прообразом современного небулайзера, работающего по принципу Бенулли, послужил прибор Hydrokonium, созданный в 1862 году немецким врачом Бергсоном [4, 5]. Совершенствование технологии производства аэрозолей привело к тому, что в современной медицине небулайзерная терапия занимает важное место в лечении заболеваний респираторного тракта.

Технические аспекты использования  небулайзеров

По определению, небулайзер – это устройство, преобразующее жидкость в аэрозоль, пригодный для вдыхания пациента [6, 7, 8].

Небулайзерами в настоящий момент могут называться аппараты, соответствующие требованиям европейского стандарта небулайзерной терапии prEN 13544-1 (2015), а именно:

• 50% и более генерируемых частиц аэрозоля должны иметь размер менее 5 мкм (так называемая "респирабельная фракция");
• остаточный объем лекарственного вещества после ингаляции – не более 1,0 мл;
• время ингаляции – не более 15 мин при объеме раствора 5,0 мл;
• рекомендуемый поток – не более 10 л/мин, давление – 2-7 бар;
• производительность – не менее 0,2 мл/мин.

Принципиальными отличиями небулайзеров от других ингаляционных устройств (дозирующих аэрозольных ингаляторов, порошковых ингаляторов) является проведение маневра на спонтанном дыхании, использование лекарственных препаратов, для которых нет других средств доставки, а также возможность подбора  дозы препарата в зависимости от потребностей пациента.

При использовании небулайзеров в клинической практике необходимо учитывать следующие характеристики [6, 9]:

• тип небулайзера;
• технические параметры (давление и скорость потока газа);
• препарат и рецептура;
• выбор рабочего газа, объем заполнения небулайзера (рекомендованный производителем);
• время распыления;
• аксессуары (мундштук / маска для лица и т. д.);
• остаточный объем растворенного вещества.

На эффективность ингаляции также влияют возраст пациента, состояние дыхательных путей (например, обструкция), проведение ингаляции через рот или нос и другие факторы.

По принципу действия небулайзеры делят на 3 типа:

• компрессорные;
• ультразвуковые;
• меш–ингаляторы (сетчатые).

В работе компрессорных (синоним - пневматических, струйных) небулайзеров используется принцип Бернулли: давление рабочего газа, подаваемого с помощью компрессора через узкое отверстие Вентури, падает на выходе, что приводит к засасыванию в эту область раствора лекарственного препарата из камеры небулайзера. Образующийся «первичный аэрозоль» содержит частицы размером 15-500 мкм. Затем эти частицы сталкиваются с заслонкой (отбойником), в результате чего образуется «вторичный аэрозоль» с частицами 0,5-10 мкм, который подается в мундштук или маску. Крупные капли осаждаются на заслонке и  стенках камеры и снова вовлекаются в процесс образования аэрозоля (рис. 1).

Рис. 1. Устройство струйного небулайзера [10]

Примечания: A. Дополнительный вдыхаемый воздух; Б. Мундштук; C. Выпуск продукции аэрозоля через отверстие Вентури; D. Отбойник (заглушка); E. Резервуар с раствором препарата; F. Подача воздуха под давлением от компрессора

Для снижения потерь аэрозоля в окружающую среду многие небулайзерные камеры оснащены системой клапанов, в том числе «виртуальных» (virtual valve technology (V.V.T.)) (рис. 2).  Благодаря этой технологии во время ингаляции создаются направленные потоки воздуха в зависимости от фазы вдоха-выдоха и, как следствие, минимизируются потери препарата [11].

Рис. 2. Доставка  аэрозоля в зависимости от режима работы небулайзера [12]

Примечания: ( A ) Обычный распылитель; ( B ) небулайзер Вентури; ( C ) небулайзер с клапанами вдоха-выдоха; ( D ), активируемый дыханием (механический) небулайзер;  ( E ) активируемый дыханием (электронный) небулайзер. Синим цветом обозначен аэрозоль, вдыхаемый пациентом, красным – аэрозоль, попадающий в окружающую среду.

Для получения аэрозолей с максимальной депозицией лекарственного средства в различных отделах дыхательных путей (нос и ротоглотка, трахея и крупные бронхи, средние и мелкие бронхи) в небулайзерах используются либо переключатели режимов, либо сменные крышки, позволяющие регулировать размер частиц и, соответственно, депозицию в верхних или нижних отделах дыхательных путей [13]. В зависимости от выбора режима и соответствующего лекарственного средства небулайзер можно использовать при лечении ларингита, бронхита, астмы и др.

Оптимальный поток газа для струйных небулайзеров составляет 2-8 л/мин, что обычно указано в инструкции к устройству. При более низком давлении размер частиц аэрозоля увеличивается, поэтому струйные небулайзеры следует использовать с компрессором, который соответствует их дизайну. На депозицию аэрозоля может влиять плотность используемого для работы газа. В практике используется воздух или воздушно-кислородная смесь, иногда, в специальных условиях – кислородно-гелиевая смесь (гелиокс).

Компрессорные небулайзеры наиболее широко распространены в медицине, они относительно недороги, просты в использовании, имеют небольшой остаточный объем камеры. К недостаткам можно отнести требования к обработке, шум во время работы компрессора.

Ультразвуковые небулайзеры для продукции аэрозоля используют энергию высокочастотной вибрации пьезокристалла в диапазоне (1,2-2,4 МГц). Вибрация от кристалла передается на поверхность раствора, где происходит формирование “стоячих” волн. При достаточной частоте ультразвукового сигнала на перекрестье этих волн происходит образование аэрозоля. Чем выше частота вибрации, тем меньше получается размер частиц аэрозоля. Как и в струйном небулайзере, частицы аэрозоля сталкиваются с заслонкой, более крупные возвращаются обратно в раствор, а мелкие частицы поступают пациенту. Продукция аэрозоля в ультразвуковом небулайзере практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйным. Лекарство может находится в непосредственном контакте с пьезоэлектрическим преобразователем, что приводит к повышению температуры препарата из-за нагрева датчика. Нагрев раствора, а также влияние ультразвуковой вибрации может привести к разрушению лекарственных средств, поэтому кортикостероиды, антибиотики, муколитики и некоторые других препараты не рекомендуют ингалировать с помощью этих устройств.

В отличие от компрессорных, ультразвуковые небулайзеры дороги и имеют больший остаточный объем, увеличивающий расход препарата. 

Принцип работы электронного сетчатого небулайзера основан на колебании пьезоэлектрического преобразователя, что создает вакуум между преобразователем и керамо–металлической сеткой. При помощи этого отрицательного давления лекарство проходит мелкие отверстия керамической сетки, в результате чего создается аэрозоль из частиц размером 1-7 мкм. При этом лекарственный препарат не разрушается, что позволяет генерировать аэрозоль из любых лекарственных средств, разрешенных для ингаляционного применения. Одним из преимуществом данного небулайзера является низкий остаточный объем, что дает возможность использовать весь лекарственный препарат и сократить время небулизации. Такие небулайзеры бесшумные, имеют низкий вес, могут работать как от сети, так и от аккумуляторов. Их эффективность сопоставима с другими типами ингаляционных устройств [14].

Клиническое использование небулайзеров

Небулайзеры широко используются в практической медицине, особенно для лечения детей и пожилых пациентов, также в отделениях неотложной терапии и реанимации. Этот способ доставки широко применяется при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз, острый стенозирующий ларинготрахеит и другие).

К клиническим преимуществам небулайзеров относятся [8, 15]:

• возможность распылять различные лекарственные растворы в разных дозах и концентрациях;
• возможность смешивания совместимых препаратов;
• минимальное сотрудничество и координация пациента.

Недостатками небулайзеров являются:

• длительность терапии (от 5 до 25 минут, в среднем, для детей 10-12 мин, для взрослых 12-15 мин);
• величина устройств (большинство небулайзеров не портативны, в условиях стационара требуют вытяжки);
• потребность в источнике питания (электричество, аккумулятор);
• попадание препарата на кожу вокруг рта и в глаза при использовании маски;
• необходимость сборки и очистки после каждого использования;
• возможное загрязнение растворов при неправильном хранении.

При правильной технике ингаляции легочная депозиция лекарственных средств при применении небулайзеров выше, чем при использовании дозирующих аэрозольных и порошковых ингаляторов. При этом осаждение препаратов в ротоглотке при небулайзерной терапии минимально, что значительно снижает частоту побочных эффектов (рис.3) [16, 17, 18, 19].

Рис. 3. Депозиция частиц аэрозоля при использовании  различных ингаляторов [8]

Примечания: ДАИ – дозирующий аэрозольный ингалятор; ЭС-спейсер – электростатический спейсер; ДПИ – ингалятор сухого порошка.

Абсолютных показаний к применению небулайзеров относительно немного [6, 8, 20], они должны использоваться, когда:

• лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи других ингаляторов, т.к. существует ряд медикаментозных средств, для которых не создано дозированных или порошковых ингаляторов (например, антибиотики, муколитики, препараты сурфактанта и др.);
• необходима доставка препарата в альвеолы (например, пентамидин при профилактике или лечении пневмоцистной пневмонии, препараты сурфактанта при синдроме острого повреждения легких);
• состояние пациента не позволяет эффективно использовать портативные аэрозольные или порошковые ингаляторы.

Для практического врача критериями необходимости небулайзерной терапии могут служить следующие показатели [21, 22, 23]:

1. Снижение инспираторной емкости легких менее 10,5 мл/кг.
2. Инспираторный поток менее 30 л/мин.
3. Неспособность задержать дыхание более 4 секунд.
4. Двигательные расстройства, нарушения сознания.

Все остальные показания являются относительными (т.е., небулайзер можно заменить другими ингаляционными системами и, в частности, сочетанием дозирующим аэрозольным или порошковым ингалятором). К относительным показаниям к небулайзерной терапии относят [21, 22, 23]:

1. Необходимость использования высокой дозы препарата, что обусловлено тяжестью обострения основного заболевания. Чаще всего это касается бронхолитиков и ингаляционных кортикостероидов;
2. Трудности при использовании других средств доставки. У детей раннего возраста применение препаратов с помощью других средств доставки бывает невозможно. У пациентов с болезнью Паркинсона, устройства, требующие точной координации, могут вызвать затруднения в использовании. В этих случаях небулайзер может оказаться полезным;
3. Предпочтение пациента. Многие больные в период обострения заболевания предпочитают использовать средства доставки, отличные от тех, которые они используют при стабильном течении заболевания [24].

Чаще всего в клинической практике для ингаляции при помощи небулайзеров используются растворы, реже суспензии лекарственных веществ.

Не рекомендуются для введения через небулайзер:

• Все растворы, содержащие масла;
• Суспензии и растворы, содержащие взвешенные частицы, в т.ч. отвары и настои трав.

В настоящее время имеется достаточный перечень препаратов, разрешенных для использования через небулайзер [25, 26]:

• глюкокортикостероиды (будесонид);
• муколитики (ацетилцистеин, амброксол, ДНКаза);
• бронхолитики (сальбутамол, фенотерол);
• антибиотики (тобрамицин);
• раствор натрия хлорида (изо- и гипертонический) и др.

Для небулизации можно использовать лекарственные средства, в инструкции которых указано, что они могут применяться ингаляционно. В некоторых случаях препараты назначаются через небулайзер off label (например, адреналин при остром стенозирующем ларинготрахеите), в этом случае их  применение должно быть обосновано в соответствии с клиническими рекомендациями.

Большинство лекарственных препаратов совместимы при их смешивании [27]. В качестве растворителя обычно используют изотонический раствор в объеме 3-6 мл. Не рекомендуется использовать растворители, изменяющие вязкость раствора.

Место небулайзерной терапии  в современной клинической практике

Небулайзерная терапия позиционируется в практике как эффективное средство доставки при заболеваниях органов дыхания и включена во многие клинические рекомендации. 

При острых респираторных  вирусных инфекциях у детей (ОРВИ) [28] доставка лекарственных препаратов через небулайзер не показала эффекта в рандомизированных клинических исследованиях, поэтому ее назначение не рекомендовано. Более эффективной является элиминационная ирригационная терапия в виде интраназального введения в нос физиологического раствора 2-3 раза в день, что обеспечивает удаление слизи и восстановление работы мерцательного эпителия. В то же время у детей раннего возраста может вызвать затруднение эвакуация содержимого носа при ОРВИ. В этом случае может быть полезным использование небулайзера в режиме «верхние дыхательные пути» с назальным аспиратором.

При хроническом риносинусите традиционно рекомендуют назальный душ, деконгестанты, назальные и системные стероиды и антибиотики. Простым вариантом местного лечения является использование спреев для носа. Они генерируют капли диаметром от 50 до 100 мкм, и количество от 70 до 150 мкл вводится за один вдох. Для использования с назальными спреями доступны различные лекарственные формы, такие как физиологический раствор, противоотечные средства, муколитики или стероиды. Общей чертой назальных спреев является то, что большая часть аэрозоля оседает в передней части носа без адекватного доступа к околоносовым пазухам [29]. Кроме того, на поступление препарата в полость носа влияет техника ингаляции (положение головы пациента, направление насадки), а также анатомические препятствия (искривление носовой перегородки, полипы и др.). Небулайзеры минимизируют эти проблемы и позволяют улучшить доставку препарата  по всей носовой полости, включая устья пазух. Преимущество небулайзеров было показано при моделировании воздушного потока с помощью вычислительной гидродинамики: осаждение частиц в задних отделах полости носа было выше по сравнению с назальными спреями [30, 31]. Общество ринологов Франции рекомендует использовать небулайзер для доставки препаратов при гнойном отечном риносинусите, подостром риносинусите (течение 4-12 недель) и обострении хронического риносинусита, а также при длительном гнойном послеоперационном риносинусите [32].

При остром обструктивном ларингите (крупе) как у взрослых, так и у детей [33] основу лечения составляют глюкокортикоиды ингаляционного и/или системного действия. Для купирования крупа эффективно введение суспензии Будесонида через компрессорный небулайзер или мэш-небулайзер в дозе 2 мг в сутки. Дозу препарата можно ингалировать за один раз(единовременно) или разделить ее на две ингаляции по 1 мг с интервалом в 30 минут. В большинстве случаев (обычно при стенозе гортани 1 степени) бывает достаточно одной процедуры. При необходимости возможно повторение ингаляций согласно инструкции. Эффективность ингаляции будесонида через небулайзер сопоставима с пероральным приемом дексаметазона [34].

При остром бронхите у детей, сопровождающимся синдромом бронхиальной обструкции [35], рекомендуются бронхолитические препараты из групп: селективные β2-адреномиметики, или адренергические средства в комбинации с антихолинергическими, или антихолинергические средства, либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям. Может использоваться как компрессорный, так и мембранный небулайзер с правильно подобранной лицевой маской (для младших детей) или мундштуком (для старших детей). Ингаляционный путь доставки препаратов при остром бронхите у детей является предпочтительным, не рекомендуется рутинно использовать для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей препараты системного применения: пероральные формы селективных бета-2-адреномиметиков в связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов. При отсутствии признаков бронхообструктивного синдрома назначение препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей не обосновано.

При выборе ингаляционного устройства для терапии БА [36] необходимо учитывать предпочтения пациента и возможность им правильно использовать тот или иной ингалятор. Обычно длительная базисная небулайзерная терапия  показана пациентам, которые не могут пользоваться другими устройствами – детям младшего возраста и пожилым лицам. В нескольких ретроспективных исследованиях показано, что риск обострения и госпитализации ниже у детей, получающих будесонид через небулайзер, чем при использовании других ингаляционных устройств [37, 38, 39].

У детей и взрослых с легким и умеренным обострением БА небулайзер  рекомендуется в качестве альтернативы другим устройствам для доставки короткодействующих бронхолитиков и ингаляционных кортикостероидов, что является белее безопасной альтернативой системным препаратам. При тяжелом обострении, когда у пациента возникают трудности с использованием дозированных ингаляторов, небулайзер является единственным средством, позволяющим быстро и относительно безопасно вводить большие дозы препаратов, а при необходимости, дополнять терапию раствором сульфата магния [40].

При муковисцидозе [41] небулайзер является преимущественным средством доставки бронхо- и муколитиков, антибиотиков и других препаратов, позволяя значительно снизить риски побочных явлений при длительной высокодозной терапии заболевания.

Согласно клиническим рекомендациям, при ХОБЛ предпочтение отдается дозированным аэрозольным и порошковым ингаляторам [42]. Но поскольку это заболевание встречается у лиц пожилого и старческого возраста, небулайзер может быть альтернативным средством доставки при наличии препаратов в виде раствора. Данные исследований показывают, что эффективность лечения пациентов с ХОБЛ с помощью небулайзера аналогична таковой при использовании других устройств  [43, 44, 45].

Возрастные особенности применения небулайзеров

Техника ингаляции через небулайзер проста и не требует особой координации и обучения. Во время ингаляции пациент должен дышать спокойно, периодически делая глубокий вдох. Постоянное глубокое дыхание не рекомендуется из-за риска гипервентиляции. Дети обычно проводят ингаляцию на естественном дыхании.

У взрослых пациентов ингаляции предпочтительно проводить через мундштук, так как из-за анатомического строения оседание частиц в носовой полости больше, чем в ротоглотке [46]. Маска может применяться у детей младшего возраста, у пожилых пациентов, а также при необходимости проведения длительной ингаляции (более 20-30 минут) [18, 19]. Если ингаляция проводится через маску, она должна плотно прилегать к лицу, т.к. её использование увеличивает количество аэрозоля, попавшего на лицо, в глаза и нос. У младенцев и детей высокая частота дыхания и малые калибры дыхательных путей приводят к снижению легочной депозиции препаратов на 15-20 % по сравнению с взрослыми пациентами [46]. Использование маски дополнительно увеличивает осаждение частиц аэрозоля во внелегочном пространстве [47], что необходимо учитывать при подборе дозы лекарственного препарата.

Пациенты пожилого и старческого возраста при наличии когнитивных нарушений (например, болезнь Альцгеймера) или заболеваний, приводящих к нарушению двигательных функций (болезнь Паркинсона) не могут использовать ингаляторы, требующие координации движений, такие как дозирующие аэрозольные ингаляторы или ингаляторы сухого порошка. В этих случаях преимущество отдается небулайзерам. Так, у пожилых пациентов с хроническими заболеваниями легких, регулярно использующих ингаляционные глюкокортикостеройды (ИГКС) через небулайзер, было зарегистрировано снижение использования системных кортикостероидов и тенденция к меньшему количеству посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций [39].

Заключение

Ингаляционная терапия является краеугольным камнем в лечении пациентов со всем спектром респираторных заболеваний. Несмотря на то, что в современной медицине известно более 230 различных комбинаций ингаляционных устройств и лекарственных препаратов [48], небулайзеры уже полтора века показывают свою эффективность при многих заболеваниях как верхних, так и нижних дыхательных путей – БА, ХОБЛ, муковисцидозе, бронхоэтатической болезни и др. Наибольшую приверженность небулайзерная терапия приобрела у пациентов, которые не хотят или не могут использовать другие средства доставки (детского, пожилого и старческого возраста, а также при наличии когнитивных  нарушений или заболеваний, приводящих к нарушению двигательных функций). Выбор врачей и пациентов обусловлен простотой дыхательного маневра и разнообразием лекарственных препаратов, представленных для аэрозольной терапии.

Постоянные технологические усовершенствования небулайзеров, разработка новых лекарственных препаратов (например, с добавлением липосом) [49], свидетельствуют об актуальности небулайзерной терапии при заболеваниях органов дыхания.