КЛИНИКО – МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ (ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА)

Введение

         Волчаночный гломерулонефрит (ВГН) является одной из самых частых и тяжелых проявлений системной красной волчанки (СКВ).  Нередко прогноз пациентов с СКВ определяется развитием волчаночного нефрита, его выраженностью, а также эффективностью лечения.

         Диагноз волчаночного нефрита устанавливается путем диагностики СКВ и обнаружения характерных клинических симптомов почечного поражения. Современные клинические протоколы рекомендуют обязательное выполнение нефробиопсии с последующим морфологическим исследованием почечной ткани. Результат нефробиопсии необходим для определения морфологического класса волчаночного нефрита, оценки степени активности и хронизации изменений почечной ткани, а также для выбора оптимального лечения [1, 2].

         По результатам морфологического исследования выделяют 6 классов волчаночного нефрита. Класс I и II характеризуются обнаружением мезангиального поражения, при этом мочевой синдром ВГН отсутствует или  определяется незначительная или умеренная протеинурия и гематурия,  функция почек обычно в норме.  Класс III и IV имеют морфологический профиль мембрано – пролиферативного гломерулонефрита, выявляется выраженный мочевой синдром, часто развивается нефротический синдром, артериальная гипертония и почечная недостаточность. Различия между III и более тяжелым IV классом ВГН заключаются в распространенности  и выраженности  изменений клубочков, выявляемых при морфологическом исследовании нефробиоптата, а также тяжести клинических проявлений и почечной дисфункции. Класс V – мембранозный нефрит, проявляющийся протеинурией и нефротическим синдромом. Класс VI – фиброзные изменения почечной ткани.

         Пациенты с ВГН III-IV классов, иногда в сочетании с V классом, имеют тяжелый прогноз. Эти варианты ВГН представляют наибольшие трудности в лечении.

         Лечение пациентов с ВГН – это комплекс иммуносупрессивных воздействий, нефропротективных и симптоматических мер.

         Анализ течения ВГН с учетом клинических и морфологических проявлений болезни, оценка эффективности лечения позволят выявить факторы неблагоприятного прогноза и улучшить результаты лечения пациентов.

Цель исследования

         Определить клинико-морфологическую характеристику и осуществить анализ эффективности лечения пациентов с волчаночным нефритом в Иркутской нефрологической клинике.

Материал и методы

         В исследование включены 40 пациентов с СКВ и волчаночным нефритом (общая группа), подтвержденным морфологическим исследованием нефробиоптата. Большинство составляют женщины – 38 (95 %). Средний возраст 36,9 ± 12,2 л.

         Использовались клинические и лабораторные данные, определяемые у пациентов на момент проведения нефробиопсии.  Диагноз СКВ устанавливался с использованием критериев EULAR/ACR, 2019 [3].

         Для диагностики волчаночного нефрита, кроме клинических симптомов, применялись иммунологические тесты: антитела к двуспиральной ДНК, С3 и С4 крови, а также С3 и С1q в почечной ткани.

         Нефробиопсия проведена 36 пациенткам. Морфологическое исследование почечной ткани осуществлялось с помощью световой и иммунофлуоресцентной микроскопии с применением сывороток к иммуноглобулинам G, F, M, легким цепям иммуноглобулинов каппа и лямбда, фракциям комплемента С3 и С1q, а также к фибриногену.

         Анализ эффективности лечения осуществлен в выборочной группе, состоящей из 20 пациентов, находящихся под регулярным наблюдением нефролога. В этой группе пациентов было 19 женщин, 1 мужчина. Средний возраст составил 35±11 л, Клинико-лабораторное обследование проводилось до начала индукционной терапии (ИТ) или терапия начиналась одномоментно с обследованием. Повторное обследование произведено через 3 месяца от начала патогенетической терапии. Применялась стандартная схема индукционной терапии: глюкокортикостероиды (ГКС) в режиме пульс – терапии с последующим приемом препарата внутрь и циклофосфамидом в/в в режиме пульс – терапии. Все пациенты получали гидроксихлорохин [4].

         Для статистического анализа полученных данных была использована программа Statistica 8,0 for Windows. Определение различий между группами осуществлялось по критерию Стьюдента (нормальное распределение признака) и по критерию Манна – Уитни (распределение, отличное от нормального). Для анализа связи между признаками применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения двух связанных групп использован критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р <0,05.

         Результаты  

         Первый этап исследования был посвящен установлению клинико-морфологической характеристики ВГН в общей группе пациентов (n = 40).

         Волчаночный нефрит определяется в дебюте СКВ только у 4 (10 %) пациентов, у остальных гломерулонефрит развился позже на фоне развернутой картины СКВ, присоединившись к различным внепочечным проявлениям СКВ.     У большинства пациентов (70 %) волчаночный нефрит проявляется нефротическим синдромом (медиана суточной протеинурии 2,8 [1,4; 5,7] г). В наиболее многочисленной группе пациентов с морфологическим классом IV нефротический синдром обнаружен у 22 (95,6 %) пациентов.

         У всех пациентов определяется гематурия, медиана количества эритроцитов 87 [24; 205] в поле зрения.

         У 30 (75 %) пациентов зарегистрирована артериальная гипертония.

         Почечная недостаточность определена у 19 (47,5 %) пациентов (медиана креатининемии 142 [0,08; 0,26] мкмоль/л).

         У большинства больных определяется анемия (средний показатель гемоглобина крови 95 ± 18 г/л), тромбоцитопения (173 ± 85 х 10⁹ /л). 

         Важный диагностический тест на выявление антител к двуспиральной ДНК оказался положительным у всех пациентов, медиана этого показателя составила 200 [71,3; 200] МЕ/мл.  

         Таким образом, клинико-лабораторная симптоматика волчаночного нефрита характеризуется нефротическим синдромом, гематурией, артериальной гипертонией; почти половина пациентов имеет сниженную почечную функцию.

         По результатам морфологического исследования нефробиоптата пациенты распределились следующим образом: у 2 пациентов определен морфологический класс II, у 3 – класс III, у 24 (66,7 %) – класс IV, у 7 (19,4 %) – класс V.

В группе класса IV у 14 пациентов определялись клеточные и клеточно -фиброзные полулуния. Развитие полулуний в клубочках свидетельствует о высокой активности болезни. У половины пациентов с полулуниями установлен морфологический диагноз т.н. полулунного иммунокомплексного ВГН (полулуния в более 50 % клубочков), клинический диагноз соответствует быстропрогрессирующему гломерулонефриту (БПГН).     В группе с морфологическим классом IV у 3 (13 %) пациентов мембрано-пролиферативный профиль сопровождается свечением всех классов иммуноглобулинов при иммунофлуоресцентной микроскопии, т.н. «full house».

         Острый канальцевый некроз отмечен у 11 (47,8 %) пациентов. 

         Таким образом, не менее чем у половины пациентов с ВГН класс IV обнаружены морфологические изменения, свидетельствующие о тяжелом почечном повреждении (полулуния, «full house», острый канальцевый некроз).

         На втором этапе исследования произведена оценка эффективности лечения пациентов с ВГН в выборочной группе (n = 20).

         Выборочная группа пациентов, сформированная для оценки эффективности лечения, по структуре и частоте обнаружения клинических и морфологических проявлений болезни не имела отличий от общей группы. Морфологический класс III выявлен у 3 пациентов, класс IV – у 16 пациентов и у 1 пациента определен класс V. У 14 пациентов обнаружены полулуния, у 7 из них – быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) с полулуниями в более 50 % клубочков.

         Значимые различия отмечены при сравнении медианы гемоглобина крови до начала индукционной терапии: 94 [82;111] г/л - с показателем гемоглобина через 3 месяца: 110 [93; 124]г/л. По другим лабораторным показателям существенной динамики спустя 3 месяца лечения не получено. Интересны результаты сравнения эффективности стандартной индукционной терапии при разделении пациентов на группу 1 (БПГН)  пациенты с полулуниями в более 50 % клубочков (7 пациентов) и группу 2 – пациенты с полулуниями в менее 50% клубочков и без полулуний (13 пациентов). Существенные позитивные изменения выраженности протеинурии и почечной функции спустя 3 месяца лечения отмечены только у пациентов группы 2 (таблица 1).

Таблица 1. Динамика некоторых лабораторных показателей у пациентов группы 2 (без полулуний + полулуния в менее 50 % клубочков)

В группе 1 (пациенты с БПГН) статистически значимых различий ни по одному показателю не выявлено.

         Обнаружена умеренная прямая связь между количеством полулуний в биоптате и показателем креатининемии через 3 месяца индукционной терапии (r = 0,44, р = 0,04).

         Обсуждение

В структуре пациентов нефрологических клиник пациенты с волчаночным гломерулонефритом составляют немалую долю. Можно условно разделить пациентов с ВГН в нефрологической клинике на 2 группы: 1) пациенты, которым диагноз СКВ был установлен ранее ревматологом, а манифестация почечного поражения в виде тяжелого нефротического синдрома и почечной дисфункции потребовала консультации нефролога и лечения в нефрологической клинике, 2) пациенты, которым диагноз СКВ установлен нефрологом. В исследуемой группе у большинства пациентов диагноз СКВ установлен впервые в нефрологической клинике.

Необходимо отметить, что почти у всех пациентов (90 %) почечная симптоматика присоединилась к различным внепочечным поражениям, которые не трактовались пациентами и врачами как проявления возможной СКВ.  Это совпадает с выводами других исследователей, демонстрирующих «отсроченный» дебют волчаночного нефрита [5,6].

Анализ клинико-лабораторной характеристики пациентов продемонстрировал высокую частоту «тяжелых» форм ВГН. Так, у 70 % пациентов выявлен нефротический синдром, у 75 % - артериальная гипертония, у почти половины пациентов обнаружена почечная недостаточность.

Высокая активность ВГН подтверждается и проведением теста на антитела к двуспиральной ДНК, наше исследование подтвердило факт того, что в наибольшей степени с активностью волчаночного нефрита ассоциирован иммунологический тест на антитела к двуспиральной ДНК [7].      

Анализ результатов нефробиопсии также демонстрирует высокую частоту «тяжелых» форм заболевания, преобладает морфологический класс IV, который в половине случаев сопровождается развитием полулуний, «full house», острым канальцевым некрозом [8]. Явное преобладание пациентов с 4 классом ВГН объясняется медицинским профилем клиники: все пациенты с тяжелыми клиническими проявлениями гломерулонефрита госпитализировались в нефрологический стационар.

Анализ ответа на стандартную терапию, соответствующую морфологическому классу ВГН, не выявил существенных изменений спустя 3 месяца лечения. Возможно, улучшение клинической и лабораторной симптоматики, достижение ремиссии, наступит позже, так как рекомендуемая продолжительность индукционной терапии 6 - 12 мес [2]. Анализируя эффективность лечения пациентов с наиболее тяжелым вариантом ВГН – морфологическим классом IV, отмечено значимое уменьшение протеинурии, креатинина крови и мочевины крови в группе больных без полулуний или с полулуниями в менее 50 % клубочков.

Таким образом, результат нашего исследования определяет главный критерий ответа на терапию в первые 3 месяца лечения – количество полулуний. Очевидно, что для пациентов с быстропрогрессирующим течением ВГН необходимо применение более интенсивной индукционной терапии, в том числе использование иммуносупрессивных препаратов, разработанных в последние десятилетия [9,10,11]. Так, современные протоколы лечения пациентов с тяжелым ВГН включают белимумаб в качестве препарата первой линии индукционной терапии в сочетании с кортикостероидами. Белимумаб – человеческие моноклональные антитела против стимулятора В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13). Применение белимумаба уменьшает активность В-лимфоцитов за счет подавления дифференцировки В-лимфоцитов и уменьшения выработки иммуноглобулинов [12,13,14,15]

Заключение

У большинства пациентов (90 %) волчаночный нефрит диагностируется на фоне развернутой клинической картины СКВ.

 У пациентов с СКВ и почечным поражением наиболее часто развивается волчаночный гломерулонефрит класса IV. У половины пациентов с морфологическим классом IV определяются неблагоприятные морфологические изменения (полулуния, «full house», острый канальцевый некроз).

         Превалирующим клиническим проявлением волчаночного нефрита класса IV является нефротический синдром. У половины пациентов зарегистрирована почечная недостаточность.

Эффективность лечения пациентов с тяжелым волчаночным гломерулонефритом прямо зависит от количества полулуний в клубочках. При быстропрогрессирующем полулунном гломерулонефрите целесообразно использование таргетных иммуносупрессантов нового поколения.