РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ШКАЛЫ META-ANALYSIS GLOBAL GROUP IN CHRONIC HEART FAILURE И УРОВНЯ ГАЛЕКТИНА-3 В ОЦЕНКЕ РИСКА СМЕРТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является широко распространенным заболеванием. В Российской Федерации (РФ) зарегистрировано более 10 млн пациентов с сердечной недостаточностью. Количество пациентов с данным заболеванием продолжает расти ввиду роста распространения таких заболеваний как сахарный диабет, гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС). Затраты на лечение таких пациентов в РФ составляют более 80 млрд. рублей в год [1, 2]. Рост числа пациентов с ХСН в первую очередь связан с увеличением числа пациентов с сохраненной и умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), истинное число которых указать невозможно.

Ключевым аспектом, определяющим прогноз для пациентов с сердечной недостаточностью, является воздействие сопутствующих заболеваний на динамику развития ХСН. Хорошо изученными коморбидными ассоциациями при ХСН является сахарный диабет, хроническая болезнь почек, нарушения ритма. Для данных групп пациентов разработаны соответствующие рекомендации и тактика ведения таких пациентов. В этой сфере особое внимание уделяется изучению влияния ревматических заболеваний, особенно ревматоидного артрита (РА), на прогрессирование сердечной недостаточности, что является активно развивающейся областью научных исследований. Течение ХСН на фоне РА имеет ряд особенностей. Наиболее часто такая ассоциация встречается у женщин и, как правило, ИБС и ГБ в данном случае имеют меньшее значение в развитии сердечной недостаточности. По данным исследований имеется тесная связь между повышением иммуномодулирующих цитокинов с параметрами течения ХСН и ее последующей дестабилизацией течения на фоне РА [3, 4, 5, 6, 7].

Прогнозирование исходов ХСН у пациентов с РА, является сложной задачей. На сегодняшний день не существует какой-либо официальной рекомендации или шкалы, позволяющей по аналогии со шкалой SCORE определить уровень риска развития острых сердечно-сосудистых событий у такой группы пациентов [8]. В публикациях по данной теме указывается на отсутствие значимых изменений в значениях эхокардиографии у пациентов с РА с достигнутыми целевыми значениями активности заболевания. Значения NT-proBNP могут быть неинформативными ввиду сложных иммуннологических взаимодействий на миокард при РА [9, 10]. Наиболее современной и информативной методикой прогнозирования, в данном случае, является использование иммунологических цитокинов. Среди множества вариантов стоит выделить галектин-3 [11]. Галектин-3 регулирует целый ряд процессов, связанных с жизненным циклом клетки. Увеличение концентрации свыше 18 нг/мл ассоциировано с повышением частоты случаев декомпенсации сердечной недостаточности и смертности. Несмотря на его иммунологические свойства, перекликающиеся с патогенетическими процессами при РА, нет каких-либо числовых значений для оценки риска. В данной работе проанализированы риски смертности у пациентов с ХСН и РА на основании шкалы MAGGIC (Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure) [12]. По имеющимся данным, алгоритм хорошо применим для пациентов с ХСН с сохраненной и умеренно сниженной ФВЛЖ. Достоверность прогноза - 0,74. Шкала включает в себя 13 параметров: возраст, пол, индекс массы тела, ФВЛЖ, функциональный класс NYHA, креатинин плазмы, наличие сахарного диабета, прием бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), средний уровень артериального давления, курение. Набор таких параметров делает данную шкалу легко доступной для практического применения. Таким образом, была сформулирована цель исследования ‒ выполнить сопоставительный анализ коэффициентов шкалы MAGGIC и уровня галектина-3 у пациентов с ХСН с РА и без РА. Рассчитать наличие вероятных ассоциаций исследуемых показателей.

Материалы и методы.

Дизайн исследования.

Обследовано 216 пациентов с ХСН, развившейся на фоне ИБС и ГБ. Выделено две группы: обследуемая группа - 100 пациентов с ХСН и РА; группа сравнения – 116 с ХСН без РА. Диагнозы верифицированы согласно современным клиническим рекомендациям [13, 14]. Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных условиях согласно критериям включения/не включения:
Критерии включения в исследование:

- возраст от 50 до 70 лет;

- наличие ХСН, подтвержденной на основании современных клинических рекомендаций; 

- ХСН, развившаяся на фоне ИБС и/или ГБ; 

- наличие РА, подтвержденного на основании современных клинических рекомендаций; 

Критерии не включения в исследование:

- возраст менее 50 и более 70 лет;

- лечение РА с помощью генно-инженерных биологических препаратов;

- отсутствие базисной противовоспалительной терапии РА;

‑ аритмии;

- наличие нескольких ревматических заболеваний у одного пациента;

‑другие тяжелые хронические заболевания;

- курение;

- тяжелое течение ХСН (III и IV ФК ХСН по NYHA);

- неишемическая этиология ХСН;

- сахарный диабет;

- скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м².

Общая демографическая характеристика обследуемых пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика обследуемых пациентов

Примечание: ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

Значимых различий по возрасту и длительности течения ХСН между группами не выявлено.

Проявления ФК и уровней ФВЛЖ между сравниваемыми группами не различалась (таблица 2, таблица 3).

Таблица 2. Распределение пациентов обследуемых групп по функциональным классам ХСН

Примечание: ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит, NYHA – New York Heart Association

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от значения фракции выброса левого желудочка

Примечание: ХСНcФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ХСНунФВ ‒ хроническая сердечная недостаточность с умеренно сниженной фракцией выброса, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

Частота встречаемости симптомов ХСН между пациентами в обследуемых группах не имела статистически значимых различий (таблица 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ симптомов ХСН

Примечание: ХСНcФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ХСНунФВ ‒ хроническая сердечная недостаточность с умеренно сниженной фракцией выброса, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

Объем медикаментозной терапии между обследуемыми группами не различался (таблица 5).

Таблица 5. Анализ принимаемых в отношении ХСН (%) препаратов

Примечание: ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

Диагноз РА подтверждался с использованием таких параметров как:

- признаки воспалительного поражения суставов;

‑ серологические параметры, использующиеся в оценке РА; 

- оценка уровней острофазовых показателей крови;

‑ продолжительность синовита;

- рентгенологические характеристики поражения суставов.

78 % пациентов основной группы имели серопозитивный РА, 19 % ‒ серонегативный; 3 % ‒ вероятный РА. Медиана активности РА (DAS28) составила 5.1. 

Основной противовоспалительный препарат для лечения РА (75 % случаев) ‒ метотрексат. Средняя дозировка ‒ 20,0 мг/неделю. Оставшиеся 25 % принимали лефлуномид (20,0 мг/сутки). В исследуемой группе пациентами принимались нестероидные противовоспалительные препараты. 

Этические аспекты.

Предварительно от пациентов получали информированное согласие с учетом этических принципов, изложенных в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации пересмотра 2013 г.

Статистический анализ.

Анализ собранных данных производился в приложении STATISTICA 10.0. Характер и наличие Гауссова распределения данных производился на основании критерия Колмогорова – Смирнова. Значения, подчиняющееся обычному (Гауссову) распределению, отображены как среднее (М) и стандартное отклонение (SD). Данные, имеющие признаки, отличающиеся от нормального распределения, представлены в медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей (25 и 75-го процентилей). Статистическая значимость различий средних оценена с помощью критерия Манна–Уитни (U). Статистические отличия количественных величин и долей произведены с помощью z-критерия. Наличие и характер ассоциаций между исследуемыми параметрами выполнен с помощью одномерного линейного регрессионного анализа. Тестирование автокорреляции остатков регрессионных моделей проведены с помощью метода проверки гипотезы независимости остатков Дарбина-Уотсона (DW ‒ критерий) [15].

Результаты.

Основные лабораторные показатели пациентов отображены в таблице 6.

Таблица 6. Сравнительный анализ лабораторных показателей в исследуемых группах

Примечание: ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

Сравнительный анализ уровней NT-proBNP не выявил каких-либо существенных статистических различий между обследуемыми группами, р>0,05 (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительный анализ уровня NT-proBNP, пг/мл

Выявлены статистически значимые различия в уровнях галектина-3 с более высоким значением в группе пациентов с ХСН и РА, р=0,005 (рис. 2).

Рис.2. Сравнительный анализ уровня галектина-3, нг/мл

В финальной стадии исследования был осуществлен сопоставительный рассмотрение параметров, измеренных с помощью шкалы MAGGIC у пациентов с ХСН, для каждой из изучаемых групп (таблица 7).

Таблица 7. Показатели оценки MAGGIC

         Примечание: ХСН – хроническая сердечная недостаточность, РА – ревматоидный артрит.

В группе пациентов с ХСН и РА был значимо повышенный риск по сравнению с пациентами без РА.

В данном исследовании на основании регрессионного анализа была обнаружена статистически значимая ассоциация между галектином-3 и показателями, учитываемыми в шкале MAGGIC: β=-0,04; SD=10±2,5; r=0,46; r²=0,37 (p=0,002) (рис. 3).

Рис.3. Регрессионная модель ассоциации уровня галектина-3 и шкалы MAGGIC

Обсуждение

Изучение влияния ревматоидного артрита на течение ХСН является не только актуальным направлением исследований. По мнению специалистов, ХСН при РА должно быть  выделено в отдельный коморбидный фенотип сердечной недостаточности [16]. По данным исследований, при РА у пациентов с ХСН происходит активное высвобождение провоспалительных цитокинов, оказывающих негативное влияние на сердце, направленное как на увеличение риска декомпенсации СН, так и на смертность у таких пациентов [17]. РА вызывает скрытое изменение структуры и нарушение сократительной способности миокарда [18]. Актуальность обсуждаемой темы обусловлена тем, что ревматические заболевания, среди которых особенно выделяется РА, в настоящее время рассматриваются как самостоятельный фактор, способствующий возникновению и ухудшению течения сердечной недостаточности. У людей, страдающих РА и имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, риск летального исхода значительно возрастает по сравнению с теми, кто не имеет РА. Сочетание РА с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в данном случае с сердечной недостаточностью, не проявляется специфическими клиническими признаками и часто остается незамеченным специалистами. Этот вывод подтверждается результатами исследования: отсутствуют значительные различия в уровнях NT-proBNP и симптомах сердечной недостаточности между группами пациентов. Важно отметить, что каких-либо специфических шкал для оценки риска смертности у данной категории пациентов на сегодняшний день нет. В данной работе проанализирован риск смертности в обеих группах с помощью шкалы MAGGIC. По данным метаанализа данная шкала является простым и информативным методом стратификации риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью [19]. Выполненная работа продемонстрировала повышенный риск смертности как в течение одного года, так и трех лет в группе пациентов с ХСН и РА по сравнению с пациентами без РА. Дополнительные данные были получены на основании оценки уровня галектина-3. В группе c РА галектин-3 был значимо повышен. Согласно метаанализу, увеличение уровня галектина-3 связано с увеличением вероятности смерти [20]. Регрессионный анализ показал статистически значимую связь между уровнем галектина-3 и показателями, учитываемыми в шкале MAGGIC.

Полученные результаты подчеркивают практическую значимость данной шкалы для пациентов с ХСН и РА, а также роль изучения и учета фиброза миокарда в прогнозе для таких пациентов.

Заключение

Шкала MAGGIC демонстрирует статистически значимо повышенный риск смерти у пациентов с ХСН и РА по сравнению с пациентами без РА. В группе пациентов с ХСН и РА выявлен более высокий уровень галектина-3, а также значимая ассоциация данного цитокина с параметрами шкалы MAGGIC.