ПЕРВИЧНЫЙ АЛЬДОСТЕРОНИЗМ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ

Первичный альдостеронизм (ПА), впервые описанный J. Conn, представляет собой группу патологических состояний, ассоциированных с автономной гиперсекрецией альдостерона, не зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и не подавляемой нагрузкой натрием [1, 2, 3, 4].

При ПА отмечается подавление базальной секреции ренина и отсутствие адекватного увеличения секреции ренина в ответ на стимулирующие факторы, такие как гипонатриемия или гиповолемия, или прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) [4]. Избыток альдостерона вызывает гипокалиемию, метаболический алкалоз, заметную задержку натрия и увеличенную экскрецию калия с мочой, АГ (артериальная гипертензия) [1, 2, 3,]. Однако, в настоящее время известно, что АГ и гипокалиемия не являются обязательными признаками ПА. Они проявляются, когда внутрисосудистый объем превышает способность сосудов поддерживать нормальное артериальное давление (АД) и/или когда доставка натрия в дистальный отдел нефрона, приводящая к ускоренному натрий-калиевому обмену и калийурезу, превышает порог потребления калия [4].

ПА является наиболее распространенной формой вторичной АГ [1, 2, 3]. Однако заболевание часто остается недиагностированным, а значит нелеченным, что ухудшает прогноз [4, 5, 6, 7, 8].

Альдостерон оказывает неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему и почки. При ПА отмечаются более выраженные поражения органов-мишеней, чем при эссенциальной гипертонии (ЭГ), увеличивается сердечно-сосудистый риск, и смертность [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. Механизм неблагоприятного действия альдостерона на органы-мишени связан с индукцией оксидативного стресса, увеличением провоспалительных цитокинов, дисфункцией эндотелия, увеличением синтеза коллагена I и III типов и развитием фиброза [15]. От 14 до 35 % пациентов с ПА имеют сердечно-сосудистые осложнения, включая гипертрофию миокарда, фиброз, ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность (СН), фибрилляцию предсердий (ФП) [15].

Установлено, что ФП является частым осложнением ПА [3, 8, 9, 15]. Возникновению ФП способствует ремоделирование сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз левого предсердия), а также изменения калиевых токов [9, 15]. Мета-анализ 31 исследования, включавший 3838 пациентов с ПА и 9284 пациента с ЭГ, показал увеличение риска ФП у пациентов с ПА (ОР 3,52 [95 % ДИ 2,06-5,99]) [8].

ПА ассоциируется с инсулинорезистентностью и увеличением частоты сахарного диабета (СД) [8, 11, 15, 16, 17]. Жировая ткань обладает метаболической активностью. Высокий уровень альдостерона нарушает функцию жировой ткани и увеличивает риск метаболического синдрома (МС). Кроме того, при ПА наблюдается повышенная секреция кортизола в связи с экспрессией CYP11B1 и CYP11B2, что приводит к нарушению метаболизма глюкозы и увеличению риска развития СД [15]. Альдостерон связывается с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами, усиливает тканевую глюкокортикоидную активность. В поджелудочной железе при активации глюкокортикоидных рецепторов снижается секреция инсулина [15, 18]. Альдостерон индуцирует оксидативный стресс и воспаление, нарушает экспрессию адипокинов и липогенез в жировой ткани, усиливает стеатоз печени [16, 18]. Увеличение синтеза коллагена и развитие фиброза не только в сердце, но и в других тканях, таких как поджелудочная железа, печень, жир и мышцы, приводит к изменению высвобождения инсулина и снижению чувствительности к нему [15, 16, 19]. Мета-анализ S. Monticone и соавт. показал увеличение риска развития СД у пациентов с ПА по сравнению с лицами с ЭГ (ОР 1,33; 95 % ДИ 1,01-1,74) и увеличение риска МС (ОР 1,53, 95 % ДИ 1,22-1,91) [8].

Вместе с тем, M. Parasiliti-Caprino и соавт. не обнаружили различий в частоте МС и СД у больных с ПА и ЭГ [13]. Высокая частота ПА среди больных с СД была отмечена в исследовании E. Tyfoxylou и соавт., она составила 34 %, что было выше, чем в других исследованиях. Это может быть связано с применением высокочувствительного теста с дексаметазоном, каптоприлом, вальсартаном. Комбинированное подавление ренина, ангиотензина II и АКТГ возможно привело к повышению чувствительности теста и выявлению нетяжелых форм ПА [17].

Наиболее частыми подтипами ПА являются односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома (АПА) и двусторонняя гиперплазия надпочечников или идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА). Реже встречаются односторонняя гиперплазия надпочечника с микро- или макронодулярной гиперплазией клубочковой зоны одного надпочечника. Редкими подтипами являются семейные формы и альдостерон-продуцирующая карцинома [1, 3, 9]. В целом, по сравнению с пациентами с ИГА, больные с АПА имеют более тяжелый фенотип, который включает выраженную АГ, спонтанную гипокалиемию и более высокие уровни альдостерона в плазме и в моче. Считается, что пациенты, соответствующие этому более тяжелому фенотипу ПА, имеют высокую вероятность АПА [9].

Большинство случаев ПА являются спорадическими, наследственно обусловленный ПА составляет около 5 % [1, 2, 3, 5].

Генетически обусловленные семейные формы должны подозреваться у молодых пациентов (моложе 20 лет) или у пациентов, у которых имеются родственники 1 линии с установленным диагнозом ПА [9, 20, 21, 22, 23]. Известны 4 формы семейного ПА с аутосомно-доминантной транcмиссией [9, 20, 21, 22, 23].

Семейный ПА I типа является наиболее частой формой (глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм) [22, 23]. Это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, при котором наблюдается двусторонняя гиперплазия надпочечников с гиперсекрецией альдостерона, регулируемой адренокортикотропным гормоном (АКТГ), и терапия глюкокортикоидами способствует нормализации АД и гиперальдостеронемии [22, 23, 24]. Заболевание обусловлено присутствием химерного гена CYP11B1/CYP11B2, образовавшегося в результате неравного кроссинговера между CYP11B1, кодирующим 11β-гидроксилазу и CYP11B2, кодирующего альдостеронсинтазу. Химерный ген CYP11B1/CYP11B2 кодирует альдостеронсинтазу, но его экспрессия регулируется не ангиотензином II, а АКТГ. В результате альдостерон начинает аномально синтезироваться в пучковой, а не в клубочковой зоне коры надпочечников, причем его синтез регулируется АКТГ, чем и обоснована возможность подавления продукции альдостерона глюкокортикоидами [22, 23, 24]. Тестирование на семейный ПА I типа должно проводиться пациентам при наличии семейного анамнеза ПА и/или при раннем начале заболевания (до 20 лет) или в случае инсульта в молодом возрасте [1, 3, 9, 22, 23, 25].

Семейный ПА II типа связан с мутацией в гене CLCN2 [21, 22, 26, 27]. Пациенты с этим типом ПА, как правило, имеют раннюю АГ с повышенным соотношением альдостерон/ренин. Возраст на момент постановки диагноза обычно менее 20 лет. АГ отвечает на терапию антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР) или другими антигипертензивными средствами [22, 26]. Однако существует мнение о том, что семейный ПА II типа может представлять собой гетерогенную группу генетических форм ПА, молекулярную основу которых еще предстоит выяснить. Диагноз ставится, когда по крайней мере два члена одной семьи первой степени родства страдают ПА, а другие типы семейного ПА исключены с помощью доступных генетических тестов [1, 23, 24].

Семейный ПА III типа связан с мутацией гена KCNJ5. Эта форма должна исключаться у пациентов с очень ранним началом заболевания. При III типе семейного ПА обычно наблюдается двусторонняя гиперплазия надпочечников [21, 22, 23, 24, 28].

Семейный ПА IV типа является редким заболеванием, связанным с мутацией в гене CACNA1H [21, 22, 23, 29, 30].

К генетическим, но не семейным формам относится PASNA (PA, seizures, neurologic abnormalities). Это клинический синдром, характеризующийся ПА, судорогами и неврологическими симптомами. Заболевание вызвано мутациями в гене CACNA1D, расположенном на хромосоме 3p14.3 [22, 23].

ПА – развивающееся состояние, начинающееся с нормотензивной фазы, характеризующейся низким уровнем ренина и минимально повышенным альдостероном, с последующим прогрессированием и развитием АГ с очевидным биохимическим фенотипом [31, 32]. Распространенность ПА зависит от того, в какой популяции она оценивается, она отличается в общей популяции пациентов с АГ от популяции с 3 стадией АГ и резистентной АГ. Это объясняет различную распространенность ПА от 2-12,7 % среди больных, обследованных в условиях первичного звена до 1-30 % в специализированных центрах [6, 34, 35]. Отмечается увеличение распространенности ПА с увеличением тяжести АГ: 3,9 % при I стадии АГ, 9,7 % - при II и 11,8 при III стадии, 29 % среди больных с резистентной АГ [2, 7, 13, 16]. Число диагностированных случаев ПА не соответствует истинной распространенности заболевания, что говорит о том, что большое число пациентов остаются с неустановленным диагнозом [6, 7, 31].

Принято считать, что ПА следует подозревать у пациентов с АГ, особенно в молодом возрасте, гипокалиемией, со снижением функции почек, семейной формой АГ, рефрактерной к лечению АГ, АГ с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС) [1, 3, 5, 9].

A.F. Turcu и соавт. провели ретроспективный анализ, включавший 203535 пациентов с АГ в возрасте старше 18 лет. Оказалось, что 42,3 % имели хотя бы один критерий для скрининга на ПА, в том числе резистентная АГ отмечалась у 76,9 %, СОАС–у 35,6 %, гипокалиемия – у 6,9 %, раннее начало АГ – у 10,5 %, опухоль надпочечника – у 1,1 % пациентов. Скрининг проведен у 2,2 % больных с резистентной АГ, у 4,2 % с СОАС, у 5,1 % с ранним началом АГ, у 10 % с гипокалиемией, у 47,3 % с опухолью надпочечника. Большинство больных имели один критерий для скрининга на ПА (79,1 %), у 19,3 % было два критерия, у 1,6 % – три и более критерия. Скрининг выполнен у 2,5 % больных с одним критерием, у 5,7 % - с двумя, у 15,8 % - с тремя и у 51,4 % с четырьмя критериями. Из 2898 пациентов, которым выполнен скрининг, диагноз ПА подтвержден у 14,3 % [10]. Однако в настоящее время установлено, что не существует надежного клинического фенотипа, который мог бы указать врачу, какие пациенты должны быть проверены на ПА [7, 9]. Несколько исследований показали, что подтвержденная тестами автономная гиперпродукция альдостерона может присутствовать у нормотензивных пациентов [7, 37, 38]. Распространенность ПА в нормотензивной популяции ниже, чем среди больных с АГ [35, 37]. При отборе пациентов для скрининга такие больные пропускаются. S. Karashima и соавт. выявили ПА у 1,7 % из 113 нормотензивных пациентов [38].

Так как увеличение альдостерона ведет к потере калия, гипокалиемия долгое время считалась необходимым признаком ПА. Однако она развивается только у части больных, в более тяжелых случаях. Так как большая часть пациентов имеют нормальный уровень калия [2, 9], гипокалиемия не является чувствительным и специфичным признаком ПА [1, 21]. В то же время S. Alam с соавт. обнаружили гипокалиемию у 66,7 % из 36 больных ПА с ранним началом АГ. Возможно такая высокая частота обусловлена тяжестью заболевания (58,3 % с резистентной АГ) [41]. Уровень калия менее 3,5 ммоль/л является наиболее широко принятым пороговым значением [3]. Если гипокалиемия присутствует и не объяснима другими причинами, это является основанием для проведения скрининга на ПА [1, 3, 9, 25, 39, 42]. Это относится и к гипокалиемии, индуцированной диуретиками, но дискутируется вопрос о пороговом значении калия в этом случае, возможно оно должно быть ниже (<3 ммоль/л), чем при спонтанной гипокалиемии [3]. В связи с возможностью субклинического ПА скрининг необходим у всех пациентов со спонтанной гипокалиемией независимо от уровня АД [39].

ПА необходимо исключать у больных с инциденталомой, если имеется АГ или гипокалиемия (1, 9, 45, 46). Частота ПА среди пациентов с адреналовой инциденталомой составила 4,33 % в исследовании, выполненном в Китае [43]. Так как в это исследование были включены как пациенты с АГ, так и нормотензивные, возможно распространенность ПА среди пациентов с АГ значительно выше [1, 44]. Это предположение не подтверждается результатами исследования K. Stavropoulos и соавт. Диагноз ПА был подтвержден у 9 из 269 пациентов с инциденталомой и АГ (3,3 %). У 4 отмечалось сочетание АГ и гипокалиемии, у 4 – резистентная АГ, у 1 – резистентная АГ в сочетании с гипокалиемией [45].

В соответствии с современными Рекомендациями диагноз ПА в большинстве случаев должен быть установлен в 3 этапа: скрининг, подтверждающие тесты, определение одностороннего или двустороннего подтипов [1, 3, 9].

При проведении скрининга определяют концентрацию альдостерона в плазме крови (КАП), концентрацию ренина (КРП) или активность ренина (АРП), а также соотношение этих величин – альдостерон-рениновое соотношение (АРС) [1, 3, 4, 5, 9, 21, 25]. Существует много различных состояний, влияющих на результат, в связи с чем точность диагноза зависит от учета этих факторов. Так, концентрация альдостерона в плазме крови зависит от времени суток ее исследования и отражает суточные колебания секреции стероидов, от положения тела пациента во время взятия крови для исследования, фазы менструального цикла, приема лекарственных препаратов (антигипертензивных, эстрогенсодержащих, нестероидных противовоспалительных) [1, 3, 4, 5, 9].

Методами, используемыми для определения ренина, являются определение АРП с помощью радиоиммунологического анализа (РИА) или прямое измерение КРП с помощью РИА или хемилюминисцентного анализа (ХЛА) [1, 3, 9, 21].  

Определение АРП основано на оценке образования ангиотензина I и выражается в нг/мл/ч или нмоль/л/час [3, 9, 21]. Нормальная утренняя АРП в положении сидя 1-4 нг/мл/час (0,8-3,0 нмоль/л/час [3]. Но РИА для определения АРП имеет недостатки, связанные с непрямой оценкой, а также с возможным влиянием концентрации ангиотензиногена в плазме крови [49]. Отмечается низкая воспроизводимость при измерении АРП в различных лабораториях [3].

В настоящее время отдается предпочтение определению КРП [21]. При применении иммунометрического метода используются моноклональные антитела для определения ренина [3]. При определении КРП с помощью иммунометрического анализа референсные значения 8-35 мЕ/л [9]. Преимуществами прямого измерения КРП являются высокая воспроизводимость, высокая чувствительность и специфичность, что было показано в мета-анализе, включавшем 2806 пациентов. При применении прямого измерения КРП для расчета АРС с целью выявления ПА оказалось, что чувствительность составила 0,87 (95 % ДИ 0,85-0,89), специфичность 0,85 (95 % ДИ 0,83-0,86) [49]. Для иммунометрических методов уровень АРП 1 нг/мл/ч соответствует концентрации ренина 8,2 мЕ/л. Однако при АРП менее 1 нг/мл/ч корреляция становится низкой, поэтому при низких значениях АРП не следует производить простой перевод АРП в концентрацию. Так как при ПА имеется подавление ренина, метод оценки ренина должен быть чувствительным для определения низкой АРП (0,2-0,3 нг/мл/ч) или низкой КРП (2 мЕ/л) [1].

Очень важным преимуществом ХЛА для определения КРП является высокая точность при низких уровнях ренина. Другими преимуществами метода являются обработка образцов крови при комнатной температуре, меньшая стоимость, отсутствие радиоактивности, автоматизация, сокращение времени от забора крови до получения результатов анализа [25].

КАП может быть измерена с применением РИА, с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХТМС) или ХЛА [1, 3, 25, 50, 51, 54, 55, 56, 57]. КАП измеряется в пг/мл или пмоль/л, применяется коэффициент пересчета 1 пг/мл=2,77 пмоль/л [21]. Метод, используемый для измерения КАП, оказывает влияние на пороговый уровень альдостерона [1, 21, 50, 51, 52].  КАП выше 10 нг/дл или выше 277 пмоль/л считается пороговой для диагностики ПА при применении РИА [9]. Следует иметь в виду, что РИА завышает уровень альдостерона в плазме на 50-100 % при его концентрации ниже 200 пмоль/л, возможно это связано с перекрестной реакцией с метаболитами альдостерона [1]. J. Burello и соавт. выявили корреляцию между альдостероном, определяемым РИА и ХЛА [54].

ЖХТМС - новый метод с высокой воспроизводимостью и точностью измерений [25.] Уровень альдостерона с использованием ЖХТМС обычно на 30 % ниже, чем тот, который измеряется с помощью РИА [50, 51, 53], и корректировка текущих пороговых значений для диагностики ПА считается необходимой, если КАП измеряется с помощью этого метода [50, 51]. Для ЖХТМС пороговое значение концентрации альдостерона равное 362 пмоль/л, показало чувствительность 82,2 % (95 % ДИ: 71,5-90,2) и специфичность 95,1 % (95 % ДИ: 88,0-88,7) для скрининга ПА [50].

При проведении скрининга на ПА обязательным является расчет АРС. Этот показатель имеет большую чувствительность при диагностике ПА, чем измерение альдостерона, ренина и концентрации калия [1]. Необходимо учитывать влияние всех факторов, которые могут изменить это соотношение и привести как к ложноположительному, так и к ложноотрицательному результату [1,3, 4, 9, 21].

Были предложены различные пороговые значения АРС для разных методов с использованием различных единиц измерения как для КРП и АРП, так и для КАП. Наиболее широко применяемым пороговым значением АРС для скрининга ПА является 30, когда альдостерон измеряется в нг/дл, а АРП – в нг/мл/ч, что должно соответствовать 3,7, если КРП измеряется в мЕ/л и используется коэффициент пересчета 8,2. Однако такой пересчет не должен производиться при АРП менее 1 нг/мл/ч [1]. Поскольку показатель АРС математически зависим от уровня АРП (или концентрации ренина в плазме (КРП)), метод определения АРП (или КРП) должен быть достаточно чувствительным, особенно при низком уровне АРП – 0,2-0,3 нг/мл/ч (или КРП - 2 мЕд/л) [1]. При очень низком уровне АРП или КРП АРС может быть ложно высоким при отсутствии высокого уровня альдостерона, поэтому важно включать в критерии диагноза КРП. Некоторые авторы считают значимым уровень альдостерона более 15 нг/дл (410 пмоль/л) [1, 9]. АРС ≥ 30 нг/дл на нг/мл/ч, с подавленным ренином и КАП в плазме более 15 нг/дл рассматривается как положительный результат скрининга на ПА [1, 3, 9]. Однако в одном исследовании КАП менее 15 нг/дл определялась у 36 % из 74 пациентов с высоким АРС, у которых ПА подтвержден тестом с флудрокортизоном и у 4 из 21 пациента с подтвержденной с помощью сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен (ССЗВК) АПА [9]. По данным J.M. Brown и соавт. 24,5 % больных с подтвержденным диагнозом ПА имели КАП менее 10 нг/дл [7]. G. Maiolino и соавт. сравнивали чувствительность и специфичность различных уровней АРС для диагностики ПА, сочетание максимальной чувствительности с максимальной специфичностью было определено для уровня 30 (чувствительность 97 %, специфичность 92 %) [52].

При применении ХЛА пороговые уровни АРС 1,3-3,7 нг/дл/мЕ/л в различных исследованиях обеспечивали высокую чувствительность и специфичность [54, 56, 57].

При применении ЖХТМС пороговый уровень АРС для скрининга ПА составляет 46 пмоль/мЕ при КАП выше 360 пмоль/л (чувствительность 94,4 % и специфичность 93,9 %). Эти показатели АРС и альдостерона позволяют отличать пациентов с АПА от эссенциальной АГ с 100 % чувствительностью и 93,4 % специфичностью [50].

В связи со значительной вариабельностью КАП и АРС у пациентов с ПА при проведении скрининга показатели могут оказаться ниже общепринятых пороговых уровней. Применение более низких пороговых уровней для альдостерона и АРС может повысить чувствительность тестирования при одновременном увеличении процента ложноположительных результатов [39, 58].

При ПА наблюдается подавление базальной секреции ренина, однако не существует единого определения того, что представляет собой подавленный ренин. Наиболее распространенными являются пороговые значения АРП менее 1,0 нг/мл/ч или КРП менее 8,2 мЕ/л [1]. A. Vaidya и соавт. считают, что АРП менее 0,6 нг/мл/ч или КРП менее 5 мЕ/л и КАП в плазме выше 15 нг/дл следует рассматривать как явно положительный результат скрининга. Когда вероятность ПА высока (например, у пациента с резистентной АГ и/или гипокалиемией), эти результаты, по мнению авторов, следует интерпретировать как явно подтверждающие диагноз. Наличие гипокалиемии при этих параметрах подтверждает диагноз, и никаких дополнительных диагностических тестов не требуется [4]. В то же время даже относительно низкие уровни альдостерона при подавленном ренине могут быть проявлением синдрома ПА, особенно при измерении с использованием современных методов ЖХТМС [4]. Для правильной интерпретации АРС и для подтверждения диагноза PA рекомендуется измерение содержания калия и натрия в суточной моче [25].

Существуют проблемы с интерпретацией этих тестов у больных с ХБП. Влияние ХБП на уровень альдостерона и ренина затрудняет биохимический скрининг пациентов независимо от того, используется ли в качестве теста для выявления случаев АРС или абсолютные значения КАП и АРП [1, 9, 59]. В исследовании S. Mirfakhraee и соавт. у 11 больных с ХБП 3Б-5 стадий (7 из них с 5 стадией) КАП была от 12 до 3200 нг/дл. АРП была подавлена (<1 нг/мл/ч) только в 55 % случаев из [59]. Таким образом, общепринятые критерии не могут использоваться для скрининга ПА у таких пациентов.

В настоящее время нет общепринятого мнения относительно необходимости отмены антигипертензивных препаратов перед проведением скрининга. Известно, что препараты, используемые для лечения АГ, влияют на РААС и могут изменять концентрацию ренина и альдостерона и АРС [1, 9, 60, 61]. АМКР и бета-блокаторы могут быть причиной как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому предпочтительно проводить тестирование после отмены препаратов. Однако, во многих случаях АРС можно интерпретировать с учетом эффекта препаратов, даже ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и низких доз диуретиков, кроме АМКР [1, 9].

Период отмены препаратов различается для препаратов и составляет как минимум 2 недели для бета-блокаторов, ИАПФ, БРА, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, центральных α-2 агонистов (клонидин, метил-допа) и по крайней мере 4 недели для спиронолактона, эплеренона, амилорида и триамтерена [1].

G.P. Rossi и соавт отмечают, что ренин может быть ложно высоким на ИАПФ и БРА и ложно низким на бета-блокаторах даже спустя 3 недели после отмены. В связи с этим авторы рекомендуют отменять эти препараты как минимум за 4 недели до проведения тестов [25]. Если отмена препаратов невозможна, следует применять препараты с минимальным влиянием на АРС (верапамил медленного высвобождения, гидралазин, альфа-блокаторы, моксонидин) [1, 25, 61, 62].  R.M. Alnazer и соавт. не согласны с положением о том, что АРС можно во многих случаях интерпретировать без отмены препаратов, так как степень влияния лекарственных препаратов на АРС трудно поддается количественной оценке [60]. Эстрогенсодержащие препараты стимулируют продукцию ангиотензиногена, увеличивают ангиотензин I и ангиотензин II, что приводит к снижению концентрации ренина и увеличению АРС в случае применения методов оценки концентрации ренина, но не его активности [3, 9].

Во время тестирования необходим контроль потребления натрия [3, 63]. Диета с высоким содержанием соли снижает ренин больше, чем альдостерон, что может быть причиной ложноположительного результата. Низкосолевая диета увеличивает ренин плазмы и в меньшей степени альдостерон, что ведет к ложноотрицательному результату, особенно при легких случаях ПА [63]. Рекомендуется измерять ренин и альдостерон на свободной диете при суточной экскреции натрия 100-150 ммоль [3]. Так как гипокалиемия снижает секрецию альдостерона, уровень калия должен быть скорректирован до проведения тестирования [3].

Имеются значительные колебания уровня альдостерона в течение дня вследствие влияния таких факторов, как высвобождение АКТГ, стресс, диета, положение и время приема лекарств [4]. У некоторых пациентов с ПА концентрация альдостерона иногда может быть ниже порогового уровня, используемого для диагностики, что приводит к ложноотрицательному результату оценки АРС [1, 7, 58]. В ретроспективном исследовании, проведенном N. Yozamp и соавт. выявлено что у 51 пациента с подтвержденным ПА при повторных измерениях альдостерона, ренина и АРС, коэффициент вариабельности для альдостерона составил 31 %, для АРС 45 %. При этом у 57 % пациентов хотя бы одно определение АРС показало результат менее 30, у 27 % хотя бы два измерения менее 30, у 24 % хотя бы одно определение АРС менее 20 [58]. Таким образом, единственный нормальный результат АРС не позволяет исключить ПА [7].

Вторым этапом после проведения скрининга является проведение подтверждающих тестов [1,3, 9, 25, 64, 65].

Показано, что 30-50 % пациентов с АГ с положительным скринингом по АРС имеют повышенный уровень альдостерона, который может быть подавлен при подтверждающем тестировании, и соответствует ложноположительным результатам скрининга [65]. Таким образом, целью проведения подтверждающих тестов является доказательство отсутствия подавления продукции альдостерона [1, 3, 9, 25, 64, 65]. Предсказующая ценность тестов зависит от используемых пороговых уровней и при промежуточном результате могут быть ошибки [1, 65]. Нормальные исходные значения альдостерона в плазме приводят к ложноотрицательным результатам, частота которых может достигать 36-43 % [65]. Согласно Рекомендациям Французского общества по АГ и Французского эндокринологического общества ПА может быть исключен без подтверждающих тестов, если базальная концентрация альдостерона ниже 240 пмоль/л (9 нг/дл). Диагноз может быть установлен без подтверждающих тестов, если альдостерон выше 550 пмоль/л (20 нг/дл) по крайней мере дважды при низком уровне ренина [65]. Рабочая группа по эндокринным АГ Европейского общества по АГ считает, что нет необходимости в проведении подтверждающих тестов у пациентов со спонтанной гипокалиемией и концентрацией альдостерона в плазме более 20 нг/дл и АРП менее или КРП ниже нижнего предела референсных значений [3].

Общепринятыми и рекомендованными являются 4 теста: оральный натриевый нагрузочный тест, тест с инфузией физиологического раствора, тест с подавлением флудрокортизоном, проба с каптоприлом [1, 3, 9, 25, 64, 65]. Доказательств преимуществ какого-либо одного теста перед другими нет [1, 3, 21]. Подтверждающие тесты требуют стандартных условий, следует определить уровень калия и скорректировать гипокалиемию, а также рассмотреть возможность отмены антигипертензивных препаратов, чтобы избежать ложноположительных или ложноотрицательных результатов [1, 3]. Тем не менее в настоящее время в клинической практике наиболее приемлемым для клинического применения считается тест с физиологическим раствором [66].

Оральный тест с натриевой нагрузкой. Пациенты получают диету с высоким содержанием натрия (5-6 г в сутки) в течение 3 дней [1, 9]. Суточная экскреция альдостерона, натрия и креатинина определяются с утра третьего дня. В норме при суточной экскреции натрия более 200 мэкв не происходит увеличения экскреции альдостерона. Если экскреция альдостерона превышает 33,2 нмоль в сутки (> 12 мкг в сутки) при низкой АРП или низкой КРП, это свидетельствует об автономной гиперпродукции альдостерона [1, 9, 65]. При суточной экскреции альдостерона менее 10 мкг ПА маловероятен [1].

Тест с внутривенной инфузией физиологического раствора. До проведения теста пациенты в течение часа находятся в горизонтальном положении. Применяются два варианта теста: инфузия в положении лежа или в положении сидя. 2 л 0,9% раствора натрия хлорида вводится в течение 4 часов. Мониторируются ЧСС и АД. После окончания инфузии производится забор крови для определения концентрации альдостерона. При инфузии в положении сидя у здоровых происходит снижение альдостерона ниже 139 пмоль/л (<5 нг/дл), тогда как у большинства пациентов с ПА уровень альдостерон превышает 277 пмоль/л (>10 нг/дл). Постинфузионный уровень альдостерона между 139 и 277 пмоль/л (5-10 нг/дл) может быть у некоторых пациентов с ИГА и реже у пациентов с АПА [9]. Рекомендации Международного эндокринологического общества по диагностике и лечению ПА предлагают считать тест положительным при уровне альдостерона более 6 нг/дл при инфузии в положении сидя и более 10 нг/дл при инфузии в положении лежа [1]. Применение нагрузочных тестов с натрием (орального или инфузионного) не рекомендовано у пациентов с неконтролируемой АГ, застойной СН, почечной недостаточностью [1, 3, 65].

У пациентов с риском объемной перегрузки при СН предпочтительным является тест с каптоприлом [64, 65]. При проведении теста определяются ренин, альдостерон и рассчитывается АРС до и через 1 и 2 часа после приема 25 мг каптоприла. Снижение альдостерона менее, чем на 30 % при сохранении подавления ренина свидетельствуют о положительной пробе [1]. P. Mulatero и соавт. рекомендуют оценивать абсолютный уровень альдостерона, по мнению авторов такая оценка имеет преимущество перед определением степени редукции [3].

Проба с флудрокортизоном. Прием 0,1 мг флудрокортизона перорально каждые 6 часов в течение 4 дней; прием препаратов хлорида калия каждые 6 ч под контролем K+ 4 раза в день для поддержания уровня калия около 4,0 ммоль/л; суточный натрийурез на уровне 3 ммоль/кг массы тела обеспечивается добавками, содержащими NaCl с медленным высвобождением и солью, получаемой с пищей. На 4-й день определяют утренний альдостерон и АРП в 10 часов в положении сидя и кортизол в 7 и 10 часов. Тест считается положительным, если на 4-й день альдостерон превышает 6 нг/дл (170 пмоль/л), АРП менее 1 нг/мл/ч, уровень кортизола не ниже, чем при заборе в 7 часов (для исключения влияния АКТГ) [1].

Существует большая вариабельность как в выборе подтверждающего теста, так и в применяющихся пороговых уровнях. [3]. Подтверждающие тесты показывают только умеренную чувствительность и умеренную положительную предсказующую ценность, но высокую специфичность и высокую отрицательную предсказующую ценность, и, таким образом, служат главным образом для исключения ПА после скрининга [65]. По результатам мета-анализа, проведенного A.A. Leung и соавт., включавшего 55 исследований и 3757 пациентов, было выявлено, что имеется большая вариабельность протоколов, интерпретации результатов, верификации диагноза. Отмечается высокая частота систематической ошибки. Дополнительная ценность подтверждающих тестов при высокой претестовой вероятности минимальна. В то же время результаты, ошибочно расцененные как отрицательные, приводят к увеличению пропущенных случаев. Авторы считают, что проведение подтверждающих тестов у пациентов с высокой вероятностью ПА основано на доказательствах низкого качества. Текущие рекомендации по подтверждающему тестированию, возможно, нуждаются в пересмотре [67].

Определение подтипа ПА необходимо для выбора метода лечения заболевания. Для пациентов с односторонним ПА эффективным методом лечения является односторонняя лапароскопическая адреналэктомия. Двусторонние формы лечатся АМКР [1].

Компьютерная томография (КТ) надпочечников с контрастированием рассматривается как предпочтительный метод по сравнению с магнитно-резонансной томографией (МРТ) из-за более низкого пространственного разрешения, получаемого с помощью магнитного резонанса. Методы визуализации демонстрируют низкую чувствительность для обнаружения микроаденом (диаметр менее 10 мм) и низкую специфичность для отличия АПА и двусторонней гиперплазии надпочечников, а также не позволяют дифференцировать АПА и несекретирующие аденомы надпочечников [1, 9, 21, 68]. Проведение КТ надпочечников необходимо для исключения адренокортикального рака [1, 9, 21, 25, 68]. КТ не обладает очень высокой чувствительностью для обнаружения одностороннего поражения. Так, у 35-41 % пациентов с высокой вероятностью АПА по клиническому фенотипу были обнаружены нормальные надпочечники, при этом доказана односторонняя гиперсекреция альдостерона [9, 21].  Надпочечники при ИГА могут быть нормальными на КТ или иметь узловые изменения [1].

Применение визуализации надпочечников как единственного метода для определения подтипа является недостаточным. Необходимым подтверждением односторонней гиперпродукции альдостерона является сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК) у всех пациентов, кто является потенциальным кандидатом для хирургического лечения [1, 9, 21, 25, 64, 68].  Использование ССВЗК надпочечников снижает риск необоснованных адреналэктомий [1]. Исключением могут быть пациенты с ПА моложе 35 лет с уровнем альдостерона плазмы выше 30 нг/дл, спонтанной гипокалиемией и односторонней аденомой надпочечника более 10 мм на КТ с нормальным контрлатеральным надпочечником, которым нет необходимости проводить катетеризацию надпочечниковых вен перед адреналэктомией [1, 9, 68].

ССВЗК – это технически сложная процедура, поскольку правая надпочечниковая вена невелика, и ее может быть трудно обнаружить и провести канюлю. По данным обзора, включавшего 47 исследований, показатель успешности канюлирования правой надпочечниковой вены у 384 пациентов составил 74 %. Успешной катетеризации способствует КТ, которая может представить интервенционному рентгенологу информацию о расположении и анатомии вен надпочечников, особенно правой [68, 69, 70].

Сравнение результатов ССВЗК и методов визуализации показали, что результаты были конкордантны только в 44,6-68 % [70]. С помощью ССВЗК определяют, один или оба надпочечника ответственны за избыток альдостерона. Способность ССВЗК предоставлять функциональную информацию об источнике гиперпродукции альдостерона при ПА делает его более точным, чем КТ, которая предоставляют только информацию о структуре [1, 25, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75]. Чувствительность и специфичность ССВЗК для определения одностороннего поражения составляет 95 % и 100 % соответственно [1].

Вероятность излечения альдостеронизма (полной биохимической ремиссии) при хирургическом лечении на основе данных ССВЗК выше по сравнению с результатами лечения, основанного только на данных КТ надпочечников [70]. T.A. Williams и соавт. оценили результаты адреналэктомии у 761 пациента с диагностированным односторонним ПА. У 235 больных диагноз был основан на данных КТ, у 526 – на данных ССЗВК. Через 6 и 12 месяцев после адреналэктомии оценивались лабораторные данные: ренин, альдостерон, АРС, уровень калия. Отсутствие биохимической ремиссии обнаружено у 12 % больных, которым адреналэктомия выполнена на основании КТ и у 2 % пациентов с ССЗВК [71].   H. Umakoshi и соавт. сравнили результаты КТ и ССВЗК у 358 больных с повышенным альдостероном и односторонним поражением по данным КТ. Конкордантность выявлена у 90 % больных до 35 лет, у 79 % от 35 до 40 лет и у 69 % в группе 40 и более лет. На основании этих результатов авторы делают вывод о необходимости ССВЗК перед адреналэктомией у пациентов старше 40 лет с ПА и односторонним поражением по КТ, так как конкордантность между результатами КТ и ССВЗК недостаточна [72]. Результаты исследования R. Ladurner и соавт. подтверждают низкую диагностическую точность КТ и МРТ для выявления одностороннего поражения у больных с ПА, которым была проведена лапароскопическая адреналэктомия. Из 152 пациентов, у которых с помощью ССВЗК было подтверждено одностороннее поражение, по данным МРТ были нормальные надпочечники с обеих сторон у 15 (17,2 %), по данным КТ – у 7 (8,5 %). У 3 (3,5 %) по МРТ и у 10 (10,2 %) по КТ выявлено одностороннее увеличение надпочечника при обнаружении гиперсекреции альдостерона в противоположном надпочечнике. У 15 (17,2 %) по МРТ и у 18 (22 %) по КТ выявлено двустороннее увеличение надпочечников несмотря на одностороннюю гиперсекрецию, обнаруженную при проведении ССВЗК [76].   Таким образом, диагноз, основанный исключительно на визуализации надпочечников, в большинстве случаев недостаточен [71, 72, 75, 76]. Вместе с тем, некоторые авторы высказывают сомнение в необходимости проводить ССЗВК всем больным с ПА. В исследовании SPARTACUS сравнивались группы больных с ПА, в одной из них адреналэктомия проведена на основании КТ (46 из 92 человек), у 46 пациентов по данным КТ не выявлено показаний к хирургическому лечению, им проводилась терапия АМКР. В другой группе показания к хирургическому лечению определялись по результатам ССВЗК, адреналэктомия проведена у 46 человек из 92. Результаты лечения, основанного на данных КТ или ССЗВК не отличались при наблюдении в течение 1 года. В связи с этим, авторы высказывают сомнение в обоснованности существующих рекомендаций по проведению ССЗВК для определения показаний к хирургическому лечению [77].  Такое заключение является спорным, так как существуют ограничения, связанные с данным исследованием [75, 78]. В исследование включались больные с более тяжелым течением заболевания (критериями включения была АГ, требовавшая назначения 3 и более препаратов и/или гипокалиемия менее 3,5 ммоль/л), размеры сравниваемых групп недостаточны, чтобы судить о том, что КТ не хуже, чем ССЗВК позволяет определить показания к адреналэктомии, одностороннее поражение у половины пациентов в каждой из двух групп не соответствует частоте одностороннего поражения в популяции больных с ПА. Вызывает сомнение выбор первичной конечной точки – дневная доза гипотензивных препаратов. Таким образом, результаты исследования не являются основанием для сомнений в преимуществах ССВЗК для выявления односторонней гиперпродукции альдостерона [78].

ССВЗК не проводится при семейном ПА I и III типов, при которых всегда имеется двусторонняя гиперплазия надпочечников [76].

В ретроспективном многоцентровом исследовании AVSTAT оценивалась частота адреналэктомии, проведенной по результатам ССЗВК в 10 центрах в Европе и 6 центрах в Японии в период с 2006 по 2018 годы. Частота выполнения ССЗВК среди 4818 пациентов с ПА составила 66,3 %. Успешная процедура была у 89,3 % (от 73,1 до 100 % в различных центрах). Одностороннее поражение выявлено у 36,9 % больных. Адреналэктомия проведена у 78 % пациентов с односторонним поражением в центрах Японии и у 91,4 % больных в Европе [79].

Таким образом, диагностика ПА и определение подтипа является сложной задачей. Проведение скрининга, подтверждение автономной гиперпродукции альдостерона и проведение обследования для отбора больных, подлежащих адреналэктомии, должно проводиться с применением современных методов диагностики и основываться на современных рекомендациях.