КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ МЕКОНИАЛЬНОГО ПЕРИТОНИТА НА ФОНЕ МУКОВИСЦИДОЗА

Актуальность

Муковисцидоз – это заболевание, вызванное нарушением транспорта хлорид-ионов через клеточную мембрану [1, 2, 3], что в итоге приводит к тяжелым поражениям органов, в которых выделение слизистого секрета является основой их функции. Распространенность муковисцидоза в различных популяциях варьирует, в России в год рождается около 300 детей с муковисцидозом [4].

МВ поражает множество органов, чаще всего желудочно-кишечный тракт, дыхательную систему [3]. Синдром дистальной кишечной непроходимости считается довольно редким осложнением у пациентов с муковисцидозом [3]. Однако некоторые авторы насчитывают распространенность этого синдрома как 23,3–35,5 эпизодов на 1000 пациентов с муковисцидозом в год [5, 6].

Таким образом, подробное рассмотрение редких клинических вариантов течения заболевания является важной задачей для понимания клинических проявлений муковисцидоза.

Введение

Муковисцидоз – тяжелое наследственное заболевание, аутосомно-рецессивное заболевание, которое поражает все экзокринные железы, жизненно важные органы и системы. Распространенность муковисцидоза варьирует от 1:2500 в Австралии до 1:25000 в Финляндии [1]. Причиной заболевания является мутация в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген расположен на длинном плече 7 хромосомы и содержит 27 экзонов и 250 000 нуклеотидов. В настоящий момент насчитывается до 1939 мутаций гена CFTR, которые служат причиной развития различных форм муковисцидоза [2]. Часть из них чаще встречается в России: дельта F508 (53,2 %), CFTRdele2,3(21kb) (5,9 %), N1303K (2,7 %), 2184insA (2 %), 2143delT (2 %), W1282Х (1,8 %), G542Х (1,7 %), 3849+10kbCT (1,7 %), R334W (0,8 %), S1196Х (0,6 %) [2].
В литературе описаны случаи сочетания муковисцидоза с синдромом дистальной интестинальной обструкции [3] у ребенка 9,5 лет, мекониевая непроходимость кишечника развивается у 10-15 % новорожденных детей, страдающих муковисцидозом [2]. В данном случае рассматривается клинический случай, при котором муковисцидоз сочетался с врожденным мекониальным перитонитом на фоне заворота тонкой кишки и некроза мекониальной псевдокисты брюшной полости.

Цель исследования: описать редкий клинический случай сочетания муковисцидоза с врожденным мекониальным перитонитом на фоне заворота тонкой кишки и некроза мекониальной псевдокисты брюшной полости для совершенствования лечения и профилактики.

Клинический случай

Ребенок (девочка) в возрасте 2-х месяцев, поступила в Отделение хирургии новорожденных и недоношенных детей Областного Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница» (ОГАУЗ ГИМДКБ) переводом из Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» «Областной перинатальный центр» 01.08.2023 г. с жалобами на вздутие живота, неустойчивый, жидкий, водянистый стул, плохую прибавку массы тела.

Анамнез

Ребёнок от 6 беременности, 3 родов. Со слов матери, беременность протекала с осложнениями: на 12 неделе был поставлен диагноз: «Кандидозный вульвовагинит». Проведена санация половых органов. Ультразвуковое звуковое исследование (УЗИ) на 18 неделе выявило подозрение на обструктивное поражение кишечника плода. Повторно УЗИ проведено на 21-й и 25-й неделе - достоверных данных за патологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не было. На 30-й неделе выявлен врожденный порок развития (ВПР) ЖКТ: обструктивное поражение кишечника, возможно множественные атрезии участков тонкого и толстого кишечника. Проведен натальный консилиум - прогноз для выздоровления сомнительный. С 20-й недели назначен прием утрожестана, кардиомагнила.

Преждевременное родоразрешение состоялось в 36 недель путем Кесарева сечения по поводу краевой отслойки плаценты, ребёнок находился в головном предлежании. Вес при рождении – 3030 грамм, рост – 48 см, оценка по шкале Апгар – 6–7 баллов. После рождения дыхание регулярное, крик не громкий, частота сердечных сокращений (ЧСС) более 100 в минуту. Сатурация кислорода (SpO2) – 78 %. Выявлены видимые ВПР: живот увеличен в размере до 40 см в окружности, в гастральном зонду имеется обильное количество отделяемого кишечного характера. На 5 минуте после рождения отмечается отрицательная динамика по респираторному статусу, дыхание у ребенка ослабленное, с участием вспомогательной мускулатуры. На 30 минуте в транспортном кувезе с автономной искусственной вентиляцией легких (АИВЛ). Ребенок переведен в отделение реанимации новорожденных (ОРН) №9.

Был проведен осмотр хирургом, после чего показано экстренное оперативное вмешательство по поводу врожденного мекониального перитонита на фоне заворота тонкой кишки и некроза, мекониальной псевдокисты брюшной полости. Проведена верхняя поперечная лапаротомия, энтеролизис, резекция нежизнеспособных участков кишечника, наложен еюноилеоанастамоз. Послеоперационно в динамике состояние ребенка тяжелое, отсутствует прибавка в весе, потери со стулом составляют 28 мл/кг/с. Стул светлый, разжиженный, в копрограмме нейтральный жир в большом количестве. Проведена коррекция питания с заменой 3-х кормлений на ночную смесь с расщепленными триглицеридами (Monogen Nutricia), Дипептивен в объеме 2 мл/кг/с. Наблюдается отрицательная динамика: лейкопения, повышения С-реактивного белка (СРБ), эпизоды повышения температуры до 37,5°C. Назначена коррекция антибактериальной, противогрибковой терапии.

Девочка была переведена в Отделение хирургии новорожденных и недоношенных детей ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница».

Объективный статус при поступлении

Общее состояние очень тяжелое, сознание ясное, положение пассивное, температура тела в аксиллярной области – 36,8°С, ЧСС – 166 в минуту, частота дыхательных движений (ЧДД) – 52 в минуту, вес – 2555 г., долженствующий вес – 3630 г., дефицит массы тела составил 1075 г. (29,6 %), окружность головы – 34 см, окружность грудной клетки – 31,5 см. Кожа и видимые слизистые бледные, чистые, влажные на ощупь. Подкожно-жировой слой выражен умерено, распределен равномерно. Лимфатические узлы не увеличены, при пальпации безболезнены, подвижны. Мышечная система развита удовлетворительно.

Грудная клетка цилиндрическая, симметричная, пальпаторно безболезненная во всех отделах, перкуторно ясный легочный звук. Над всей поверхностью легких, аускультативно: везикулярное дыхание проводится ослаблено во все отделы, хрипов нет, от увлажненного кислорода не зависит, сатурация – 98 %.

Границы относительной сердечной тупости в проекции возрастной нормы, аускультативно: тоны сердца ритмичные, над областью сердца выслушивается интенсивный систолический шум, с проведением на спину, подмышечную область, пульс на периферии удовлетворительный.

Язык при осмотре чистый, влажный, живот увеличен в размере, вздут, пальпации доступен, болезненный, печень из-под края реберной дуги выходит на 2 см, селезенка пальпируется у края реберной дуги, стул водянистый, слабо пигментирован.

При осмотре поясничной области пастозности не выявлено, отеки отсутствуют, при пальпации почки не определяются, диурез в пределах нормы.

Локальный статус: на послеоперационном шве репарация первичным натяжением, шов состоятелен, без признаков воспаления.

Лабораторные исследования

Общий анализ крови: эритроциты – 3,73×10¹²/л, лейкоциты – 7,7×10⁹/л, лимфоциты – 51,3%, гемоглобин – 109 г/л, гематокрит – 32,4%, тромбоциты – 193×10⁹/л.

В биохимическом анализе крови: глюкоза – 4,37 ммоль/л, общий билирубин – 98,34 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 32,05 МЕ/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 31,35 МЕ/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 192,25 МЕ/л, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) – 290,32 Ед/л, щелочная фосфатаза – 607,32 Ед/л, креатинин – 17,69 мкмоль/л, общий белок – 45,15 г/л, альбумин – 32,51 г/л, СРБ – 62,35 мг/л, ферритин – 306,11 мкг/л.

Общий анализ мочи в норме.

Иммунохромотографический анализ кала (ИХА) выявил антигены к токсину «А» и «В» Clostridium difficile.

Инструментальные исследования:

Электрокардиограмма в пределах возрастных показателей.

УЗИ брюшной полости и мочевыделительной системы без грубой эхоструктурной патологии.

Эхокардиография: врожденный порок сердца дефект межпредсердной перегородки (ВПС ДМПП) малых размеров.

Обзорная рентгенография органов брюшной полости: данных за задержку пассажа контрастного препарата по данной рентгенограмме не выявлено (рис. 1).

Рис. 1. Обзорная рентгенография органов брюшной полости

Консультация невролога: Перинатальное поражение ЦНС смешанной этиологии. Синдром угнетения.

При молекулярно-генетическом исследовании крови ребенка и родителей была выявлена мутация в CFTR: мутация дельта F508; p.Phe508 у матери и CFTRdele2,3 у отца в гетерозиготном состоянии.

Была проведена коррекция питания, начата заместительная ферментная терапия, коррекция антибактериальной терапии:

Питание смесью Моноген по 20 мл через 3 часа, соска+зонд.

Смекта в течение суток 1 пакет на 50 мл воды.

Антибактериальная терапия: цефотаксим в/в 100 мг/кг/cут 86 мг 3 раза в сутки; Ванкомицин в/в 20 мг/кг/сут 50 мг 3 раза в сутки.

Противогрибковая терапия: Вориконазол 18 мг/кг/сут 46 мг 1 раз в сутки.

Гепатопротекторы: урсофальк 30 мг/кг/сут 8 мл 2 раза в сутки.

Заместительная ферментная терапия: Креон 13 тыс ЕД/кг/сут.

Витамин D 1000ЕД 1 раз в сутки; Пепидол 2 мл 8 раз в сутки.

После коррекции питания и проведенного лечения отмечена положительная динамика в наборе веса, урежении стула, улучшении аппетита и общего состояния.

Обсуждение

Ген CFTR, отвечающий за развитие муковисцидоза кодирует муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости [4], который функционирует как Cl-селективный канал с низкой проводимостью, управляемый циклами связывания и гидролиза АТФ [7]. Из-за мутации этого гена нарушается формирование хлорного канала в мембранах эпителиальных клеток, что приводит к задержке ионов натрия и воды, обезвоживанию и сгущению секретов экзокринных желез [3].

Сложный молекулярно-генетический дефект сочетания мутаций гена CFTR дельта F508; p.Phe508, полученных от матери и CFTRdele2,3, полученной от отца стал причиной тяжелой кишечной формы муковисцидоза у ребенка.

Авторы, исследовавшие особенности мутации дельта F508 [8], считают, что отсутствие фенилаланина-508 вызывает нарушение нормального процесса биосинтеза и тем самым приводит к сохранению и последующей деградации мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме, однако это не влияет на связывание нуклеотидов белком [8].  Авторы пришли к выводу, что дефект delF508 представляет собой сочетание неправильной локализации и нестабильности белка в дополнение к частичным дефектам функции канала [8].

Мутация дельта-F508 CFTR приводит к образованию неправильно свернутого белка CFTR, который сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и подвергается распаду [9]. Есть сведения, что мутация дельта-F508 составляет – 33,8 % от еврейских аллелей CF [10].

Мутация F508del является самой распространенной мутацией гена CFTR во всем мире, частота в России составляет 52 % [11].

Вторая по частоте мутация муковисцидоза мутация CFTRdele2,3(21kb), которая носит название «славянская» из-за распространения среди славян [11]. Ее распространенность в России составляет 5,9 % [11]. Мутация CFTRdele2,3(21kb) (c.54-5940_273+10250del21080, p.Ser18Argfs*16) является делецией 21 080 нуклеотидов с потерей 2 и 3 экзонов гена CFTR и сдвигом рамки считывания в эпителиальной мРНК CFTR [11], в результате чего создается сигнал преждевременной терминации в экзоне 4 [12].

Обе мутации, полученные и от отца, и от матери, являются причиной внутриутробного течения клинических проявлений муковисцидоза, которые сформировали врожденный мекониальный перитонит на фоне заворота тонкой кишки.

Заключение

Нарушение проходимости кишечника является одним из тяжелых осложнений муковисцидоза. Однако данная патология развивается не у всех новорожденных с муковисцидозом. Сочетание двух патогенных мутаций, полученных от отца и от матери. В данном клиническом случае привели к развитию мекониальной кисты. В связи с этим пренатальная профилактика имеет важное значение для прерывания патологической беременности по медицинским показателям. Не менее важна настороженность врачей в отношении наследственной патологии при наличии у пациента врожденных пороков развития кишечника [13].