РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИ АССОЦИИРОВАННОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Актуальность

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) [1] или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени в западных странах и в России. В зависимости от метода диагностики, возраста, пола и этнической принадлежности частота распространения НАЖБП среди взрослого населения составляет от 17 до 46 % [2]. Прогноз динамики распространенности НАЖБП показывает, что к 2030 году НАЖБП в форме стеатогепатоза увеличится до 15-56 % [3]. Несмотря на серьезное социальное значение и ожидаемое увеличение тяжелых форм НАЖБП эффективного патогенетического и тем более этиологического лечения НАЖБП не предложено. В связи с этим изучение этиопатогенетических механизмов развития НАЖБП и поиск методов лечения, способных кардинально улучшить состояние пациента и остановить развитие заболевания является весьма актуальным.

Введение

НАЖБП характеризуется избыточным накоплением жира в печени (стеатоз) более чем в 5 % гепатоцитов и сопровождается инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом [2]. На протяжении последних 20 лет вокруг критериев и определения понятия НАЖБП продолжаются споры. Международный экспертный консенсус в 2020 году опубликовал заявление, где был предложен новый термин – "метаболически ассоциированная жировая болезнь печени" (МАЖБП) и приведены ее диагностические критерии [3, 4].

На сегодня известно несколько основных форм проявления НАЖБП. Одна из форм – простой стеатоз. Он характеризуется накоплением жира в гепатоциах, отсутствием воспаления и прогрессирования поражения печени. Некоторыми авторами простой стеатоз рассматривается только как фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии и вызванных ею осложнений. Вторая форма – это неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАСГ включает стеатоз, сопряженный с лобулярным воспалением и баллонной дегенерацией; фиброз, сопряженный с риском прогрессирования в цирроз печени (ЦП) и развитием гепатоцеллюлярного рака/гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦР/ГЦК) [2]. НАСГ является наиболее тяжелой формой НАЖБП. НАСГ поражает примерно 3-5 % населения мира, большинство из которых страдает несколькими сопутствующими заболеваниями. Развитие фиброза при НАСГ определяет его клинические исходы: примерно у 20 % пациентов, у которых развивается цирроз и/или гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) заболевание заканчивается летальным исходом. НАЖБП тесно ассоциирована с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, что значительно повышает кардиометаболический риск и отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных [3, 4].

Распространенность

Сведения о распространенности НАЖБП весьма противоречивы, но сходятся в выраженной тенденции к все более широкому распространению в мире. По данным некоторых авторов количество пациентов с НАЖБП составляет от 6,3 до 33 % (в среднем 20 % в мире) [5]. Распространенность неалкогольного стеатоза печени у жителей экономически развитых стран мира составляет в среднем 20-35 %, НАСГ – 3 % [3, 6]. В США стеатоз печени регистрируется у 34 % взрослого населения, в Японии – у 29 % [7,8,9]. У более чем 10 млн. жителей Германии (из 82 млн. населения) имеется стеатоз печени, в том числе примерно 3 млн. страдают НАСГ [9]. В России были проведены два крупных клинико-эпидемиологических исследования по распространенности НАЖБП (DIREG 1 И DIREG 2). В 2007 г. была реализована первая скрининговая программа по выявлению распространенности НАЖБП и ее форм. Было исследовано 30754 человек в возрасте от 18 до 80 лет, обратившихся за поликлинической помощью (независимо от причины обращения и наличия или отсутствия симптомов заболевания печени). НАЖБП была диагностирована более чем у четверти (27, 0%) участников. Заболевание находилось на разных стадиях развития: начальная стадия (стеатоз) была обнаружена у 80,3 % исследуемых, более поздняя форма (стеатогепатит) – у 16,8 % и самая запущенная – цирроз печени – у 2,9 % больных. Анализ региональных особенностей показал значительные различия распространенности НАЖБП. Было выявлено, что наименьшая распространенность имеется в южных регионах европейской части России (19,6 %), а самая высокая распространенность наблюдается в Сибири (31,6 %) [4,10].

Результаты DIREG 2 (опубликованы в 2015 г.) показали, что распространенность НАЖБП в России увеличилась до 37,3 % [1, 10]. При этом в группу исследования были включены пациенты с подозрением на НАЖБП, т.е. пациенты имеющие ожирение, дислипидемию, сахарный диабет 2 типа (СД2), метаболический синдром, артериальную гипертензию (АГ), повышение уровня холестерина [2].

Аналогичные исследования в мире, проведенные в 2010 году, показали, что распространенность НАЖБП в Саудовской Аравии составила около 10 %, а в странах Азии – не более 15 %. Данные «DIREG 1» были сопоставимы с западноевропейскими показателями: в этом регионе неалкогольная жировая болезнь печени диагностировалась у 20 – 30 % населения [9].

Показаны различия распространения НАЖБП и ее форм в зависимости от методов диагностики. Так, в европейских странах НАСГ диагностируют почти у 11 % пациентов, при этом диагностика проводится с помощью биопсии печени на основании повышения активности трансаминаз [12]. Распространенность НАСГ и НАЖБП может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики, не употребляющих алкоголь. Некоторые исследователи отмечают, что чаще болеют женщины в возрасте 40-50 лет, соотношение мужчин и женщин 1:3, заболевание встречается во всех возрастных группах [11,12]. Отмечено, что НАСГ может быть выявлен в возрасте 10-20 лет [13].

У пациентов с ожирением распространенность НАЖБП выше, чем в общей популяции (до 75-93 %). При этом НАСГ при нормальной массе тела диагностируется у 2,7 %, а при ожирении – у 18,5-26 %. Фиброз при НАЖБП в сочетании с ожирением встречается у 20-37 % пациентов, цирроз печени – у 9-10 % больных [13,14]. Морбидное ожирение сопровождает НАЖБП в 95-100 % случаев. Сахарный диабет (СД) 2 типа в сочетании с НАЖБП выявляется у 50-75 % пациентов [10], стеатоз печени находят у 70 % больных. У 1-4 % тучных больных НАСГ отражает выраженность избытка массы тела, у 20-70 % больных НАСГ выявляется СД, а у остальных пациентов диагностируется нарушение толерантности к глюкозе (НТГ).

Дислипидемия диагностируется у 20-80 % пациентов и чаще проявляется гипертриглицеридемией, в меньшей степени гиперхолестеринемией [4]. Несмотря на полученные закономерности показано, что около 50 % пациентов с НАСГ имеют нормальные показатели массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови [16].

Клинические проявления

Чаще всего НАЖБП начинается бессимптомно, особенно на ранних стадиях развития. Однако даже на ранних стадиях можно отметить астенический синдром, проявляющийся быстрой утомляемостью, снижением устойчивости к физическим нагрузкам. Одновременно с астеническим синдромом у части больных НАЖБП имеет место синдром нарушения циркадных ритмов ("циркадный" синдром) и синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС). Это показало эпидемиологическое исследование многотысячной китайской популяции. Циркадный синдром (CircS) проявляется в виде диссомнии, депрессии, когнитивной дисфункции. Циркадный синдром коррелирует с стеатогепатитом, сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями и является более сильным предиктором сердечно-сосудистого риска, нежели метаболический синдром [17].

При НАЖБП биохимические изменения могут обнаруживаться случайно. Биохимические изменения проявляются повышением активности в крови гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), увеличением аланинаминотрансферазы (АЛТ) в большей степени и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (на стадии НАСГ соотношение АЛТ и АСТ увеличиваются в 5-7 раз, АСТ/АЛТ <1,3), повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ). Все это является следствием синдрома цитолиза. Повышение уровня общего билирубина, как правило, происходит на стадии цирроза [18, 19]. Нередким проявлением цитолиза и воспалительных процессов в печени является повышение С-реактивного белка (СРБ), что наиболее характерно для детей [20].

Среди биохимических маркеров НАЖБП на ранней стадии, которые в клинической картине часто остаются проигнорированными, отмечается незначительное повышение уровня глюкозы. Часто легкая гипергликемия трактуется как преддиабет, совершенно справедливо определяя синдром инсулинорезистентности, но никак не настораживает лечащего врача в отношении НАЖБП. В клинической картине такое состояние проявляется частыми сменами настроения, повышением аппетита, тягой к сладкой и каллорийной пище, частыми перекусами и другими нарушениями пищевого поведения. При развитии сахарного диабета 2 типа эти изменения становятся более выраженными. Не менее 20 % пациентов с НАЖБП имеют нарушения углеводного обмена [21].

Другими биохимическими маркерами НАЖБП являются признаки нарушения липидного обмена по типу атерогенной дислипидемии: повышение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня общего холестерина (ХС).  Дислипидемия отмечается у 40-50 % пациентов с НАЖБП [22].

Наличие дислипидемии в сочетании с инсулинорезистентностью клинически проявляется метаболическим синдромом, который выражается увеличенным жироотложением (особенно в области талии), повышением артериального давления. В результате избыточного накопления жира развивается ожирение. Другими проявлениями метаболического синдрома помимо абдоминального ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинеми, нарушения толерантности к глюкозе могут быть ранний атеросклероз, нарушение гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия и гиперандрогенимия [14]. Однако ожирение развивается только у 15 % пациентов с НАЖБП [23]. По некоторым данным худощавыми являются от 5 до 45 % больных НАЖБП, из них около 20 % пациентов европейского происхождения [23].

Болевой синдром также встречается при НАЖБП и проявляется тупыми болями и/или тяжестью в правом подреберье [2].

Диспепсический синдром при НАЖБП проявляется метеоризмом, тошнотой, нарушением стула. Иногда диспепсический синдром трактуется как синдром раздраженного кишечника. В его основе может лежать как нарушение синтетической и секреторной функции печени, нарушение переваривания пищи, так и синдром избыточного бактериального роста (СИБР), который является нередким при НАЖБП [2,24].

Нарушение белково-синтетической функции печени проявляется изменениями в коагулограмме, снижением уровня тромбоцитов, альбумина и общего белка крови [2].

Зачастую НАЖБП диагностируется врачами случайно при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Основными УЗИ-признаками являются: дистальное затухание эхосигнала, диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»), увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, нечеткость и обеднение сосудистого рисунка [25].

НАЖБП проявляется также синдромом гепатомегалии и/или спленомегалии с трансформацией в фиброз, и в крайнем случае в цирроз, которые в настоящий момент клиницистами рассматриваются как стадии или формы НАЖБП [2]. В некоторых случаях при НАЖБП может встречаться синдром поликистозных яичников [26].

Осложнения, коморбидность и ассоциированные заболевания

Течение НАЖБП сопровождается целым рядом тяжелых осложнений: со стороны печени – гепатоцеллюлярная карцинома, цирроз печени, внепеченочные осложнения – ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые нарушения – атеросклероз [27].

У больных ожирением распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным исследований, 75-93 %, причем НАСГ диагностируется у 18,5-26 %, фиброз – у 20-37 %, цирроз печени – у 9-10 % больных. При морбидном ожирении частота НАЖБП возрастает до 95-100 %. Среди больных СД2 НАЖБП выявляется – у 50-75 % пациентов [27].

Считается, что сердечно-сосудистые катастрофы при НАЖБП связаны с метаболическим синдромом (МС). Смертность среди пациентов НАЖБП по данным базы NHANES-III на стадии фиброза повышается на 70 %, которая почти полностью обусловлена ССЗ [28].

При НАЖБП развитие атеросклероза происходит за счет нарушения обмена липидов с преобладанием ате­рогенных фракций, за счет структурных изменений сердца и сосудов, сниже­ния эндотелий-зависимой вазодилатации сосудов и эндотелиальной дисфункции, активации образования соединительной ткани и ремодуляции сосудов [11].

Гиперинсулинемия и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводят к гипертрофии кардиомиоци­тов, увеличению пролиферации фибробластов, нарастанию продукции коллагена и, следовательно, к диастолической дисфункции левого желудочка [29]. Нарушения электрической активности сердца, в частности, фибрилляция предсердий, уд­линение интервала QTc (величина интервала QT корригированная относительно частоты сердечных сокращений) - важнейшего предиктора внезапной сердечной смерти часто реги­стрируются у пациентов с НАЖБП [30].

В развитии сердечно-сосудистой патологии надо отметить существенную роль метаболитов, которые активно образуются при НАЖБП, например, как малонил-КоА. Так было выявлено, что при кардиомиопатиях неясного генеза, протекающих с гипертрофиией левого желудочка, а затем с дилятацией в крови у пациентов можно выявить повышенное содержание малонил-КоА [31]. Увеличение активности малонил-КоА тормозит окисление СЖК, а значит способствует накоплению триглицеридов в печени. Активность  малонил-КоА обусловлена стимуляцией фактора транскрипции липогенеза SREBP-1c  под воздействием большого уровня инсулина [9]. Таким образом, малонил-КоА можно рассматривать как маркер инсулинорезистентности. С другой стороны есть сведения, что сам малонил-КоА в больших количествах может оказывать негативное действие на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, почки и непосредственно печень, снижая энергетические возможности этих органов [9]. 70 % пациентов с НАЖБП имеют сахарный диабет 2 типа (СД2), из них гистологи­чески подтвержденный НАСГ имеется в 20 % случаев [32]. При этом важно отметить, что у подавляющего числа пациентов с СД2 и НАЖБП при первичном обследовании отсутствуют значимые отклонения в биохимическом анализе крови, но это не исклю­чает наличие фиброза в печени [33].

Ожирение и низкая физическая активность являются доказанными факторами риска раз­вития как СД2, так и НАЖБП. Интересно, что гиподинамия ассоциирована с формированием НАЖБП даже у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [34]. Увеличение отложения триглицеридов в гепато­цитах, по данным магнитнорезонансной спектро­метрии, коррелирует с повышением показателей индексов инсулинорезистентности HOMA-IR, Caro [35]. Авторами отмечено, что среди пациентов с НАЖБП распространен гипотиреоз (15,2-36,3 % больных) [36]. Снижение продукции тиреоидных гормонов ассоциировано, в том числе, с нарушениями липидного профиля, развитием висцерального ожирения - основными факторами риска НАЖБП [37].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - клинический синдром, связанный с избыточной продукцией андрогенов. Установлено, что 60 % паци­енток с СПКЯ имеют избыточную массу тела или страдают ожирением, у 70 % из них диагностирует­ся инсулинорезистентность, у 50 % - НАЖБП [12]. Отмечено, что риск формирова­ния НАЖБП при СПКЯ повышен в 3,93 раза (95 % ДИ: 2.17-7.11) [11].

Хроническая почечная болезнь (ХБП) в последние десятилетия приобрела характер глобальной проблемы здравоохранения во всем мире. Данные, накопленные за последние несколь­ко лет, свидетельствуют о прямой связи между НАЖБП и ХБП. Показано, что частота выявления ХБП у пациентов с морфологически верифицированной НАЖБП колеблется от 20 % до 55 % по сравнению с 5-30 % у пациентов без НАЖБП [37]. Независимая связь между НАЖБП и ранней дис­функцией почек (определяемой как микроальбу­минурия или СКФ <90 мл/мин/1,73 м²) также была подтверждена в исследовании 596 детей с избыточной массой тела или ожирением [39].

Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) - состояние, которое характеризуется повто­ряющимися эпизодами окклюзии верхних дыха­тельных путей избыточным отложением жировой ткани на уровне глотки во время сна, в результате чего прекращается легочная вентиляция, снижает­ся насыщение крови оксигемоглобином и развива­ется хроническая гипоксия [17].

Как правило, СОАС встречается среди лиц с ожирением и его распространенность возрас­тает параллельно с увеличением показателя ИМТ, достигая 60 % и более при ИМТ > 40 [40]. Авторами  продемонстрирована связь СОАС со стеатозом (отношение шансов (ОШ или OR (агл.)) составило 2,99), НАСГ (OR составило 2,37) и прогрес­сирующим фиброзом печени (OR составило 2,30) в исходе НАЖБП независимо от ИМТ [40]. В других же исследованиях Minville C et al., напротив, указывается, что клини­чески значимое повреждение печени в условиях хронической гипоксии реализуется именно у паци­ентов с ожирением и не воспроизводится у худых людей с СОАС [16, 41].

Установлено, что у пациентов с НАЖБП минераль­ная плотность костей (МПК) значительно ниже, а частота развития остеопороза выше, чем у лиц без НАЖБП [42].

Как показали результаты эпидемиологических ис­следований, НАЖБП достоверно чаще ассоциируется с аденомами толстой кишки и эта связь более значима в азиатской популяции [43].

По результатам проспективного популяционного исследования, проведенного в Дании, показано, что у больных псориазом статистически значимо чаще выявлялась НАЖБП (46,2 %), чем у лиц без псориаза (33,3 %) [44]. Сообщается, что для пациентов с псориазом характерен высокий риск развития фиброза и ЦП в исходе НАЖБП. Показано, что НАЖБП усугубляет течение псориаза в виде повышения экссудации в очагах поражения [45].

Немаловажным коморбидным состоянием при НАЖБП является гемохроматоз.  [51]. Гемохроматоз является сопутствующим заболеванием при НАЖБП. Ожирение для пациентов с гемохроматозом является фактором риска, усиливающим отложение железа в  печени  и повреждающим фактором [46,47].

Генетические аспекты этиологии

Как классическое многофакторное заболевание НАЖБП в своей основе имеет сочетание внешних факторов (нарушение питания, снижение физической активности, потребление некоторых лекарственных препаратов), а также внутренних наследственных факторов. И если на сегодняшний момент внешние причины хорошо изучены и понятны (именно с ними связаны известные методы лечения и профилактики), то генетические основы НАЖБП при изучении патогенеза оставляют много вопросов [48].

Имеющиеся на данный момент сведения о причинах наследственных отклонений при НАЖБП указывают, что в основе развития заболевания лежит полиморфизмы генов. Главными из них являются полиморфизмы генов PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 [48]. Имеются сведения и о других генах, влияющих на развитие НАЖБП, и конечно немаловажное значение имеют гены, сопряженные с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом (HSD17B13, кодирует 17р-гидроксистероиддегидрогеназу 13; GCKR, регулирует активность глюкокиназы; PPAR, кодирует рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом; ENPP1 является эктонуклеотидом пирофосфатазы-1; NCAN, кодирует нейрокан; LYPLAL1, кодирует лизофосфолипазоподобный белок 1 [49]. Имеются сведения о генах, которые могут способствовать развитию НАЖБП через нарушения гормонального обмена (AR) [50]. Отмечено, что полиморфизмы генов контролирующих ангиотензин-превращающий фермент, тоже задействованы в развитии НАЖБП [51]. Рассмотрим эти гены более подробно.

Ген PNPLA3, кодирует белок адипонутрин (он же является ферментом фосфолипазой А2), который имеет гидролазную активность в отношении триглицеридов, ацилтрансферазную активность к лизофосфатидной кислоте, а также эстеразную активность к ретинола пальмитату. Замена изолейцина на метионин в 148-й позиции аминокислотной последовательности (полиморфизм I148M (rs738409 C>G)) приводит к потере этих функций и накоплению триглицеридов и ретинола пальмитата в печени [48].

Белок, кодируемый TM6SF2 выполняет функцию пространственной стабилизации аполипопротеина B (АпоВ). При наличии мутации в гене TM6SF2 (полиморфизм rs58542926) происходит уменьшение секреции триглицеридов печенью, кроме того, изменяется экспрессия АпоB.  В результате АпоВ накапливается в эндоплазматическом ретикулуме, и блокируется его транспорт в аппарат Гольджи, что, в итоге, затрудняет выход холестерола из клетки. Однако, не у всех пациентов показана значимость полиморфизма TM6SF2 в развитии НАЖБП [48,51].

Ген MBOAT7 кодирует белок LPIAT1, который является ацилтрансферазой. Это трансмембранный белок, который работает внутри клетки. LPIAT1 проявляет наибольшую активность по отношению к полиненасыщенным жирным кислотам, в частности, к 20:4-CoA и 20:5-CoA (длинноцепочечные жирные кислоты). Миссенс-мутация rs641738 приводит к потере ацилтрансферазной активности этого белка. В результате  отмечается избыточное накопление триглицеридов и коллагена в клетке. Отмечено, что наличие полиморфизма rs641738 ассоциировано с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, а у детей ассоциировано с ожирением, повышением уровня С-реактивного белка и АЛТ (выше нормы на 7-10 %). Некоторые исследователи отмечают, что у детей из европеоидной популяции данный полиморфизм оказался связан с повышенным уровнем инсулина и сниженной чувствительностью к нему, а также с большим процентом печеночного жира (однако этот эффект не подтвержден у детей из латиноамериканской и африканской популяций) [48,52].

Ген HSD17B13 кодирует 17β-гидроксистероид дегидрогеназу типа 13, которая обладает выраженной активностью по отношению к ретинолу и участвует в образовании липидных капель. Ген HSD17B13 локализован на длинном плече 4 хромосомы. Полиморфизм rs72613567:ТА приводит к потере ретинол-дегидрогеназной активности и снижению экспрессии белка, но не влияет на процессы взаимодействия с липидными каплями [53]. Данный полиморфизм имеет протективный характер, сдерживающий развитие балонной дистрофии гепатоцитов, лобулярное воспаление и фиброз, что выражается в отсутствии негативной динамики при оценке состояния печени методом эластометрии [54]. Однако данный полиморфизм не защищает от развития печеночной недостаточности и протективный эффект снижается у пациентов старше 45 лет, у женщин с ожирением или диабетом 2-го типа, а также у носителей аллеля СС полиморфизма rs738409 гена PNPLA3 [55]. Полиморфизм rs72613567:ТА имеет особенности влияния в зависимости от этнической принадлежности: в европеоидной популяции он снижает выраженность воспаления и фиброза печени, снижает АСТ, повышает уровень фосфотидилхолина в клетках печени [56], в то время как в азиатской популяции повышает риск развития фиброза и кардиоваскулярный риск [57]. Отмечается, что сочетание мутаций генов PNPLA3 и APOB, приводящее к тяжелому течению НАЖБП,  не может быть сглажено носительством rs72613567:ТА. Одновременное носительство полиморфизмов PNPLA3 rs738409:G и HSD17B13 rs72613567:TA имеет меньшие риски развития НАЖБП [58].

Ген GCKR экспрессирует в печени глюкокиназарегуляторный белок, который не только регулирует активность глюкокиназы, но и перемещает ее из цитоплазмы к ядру, когда уровень глюкозы снижается. При его повышении глюкокиназа высвобождается и перемещается обратно в цитоплазму для фосфорилирования поступающей в клетку глюкозы. Полиморфизмы GCKR (rs780094 и rs1260326) ассоциированы с развитием НАЖБП [59]. Отмечено, что полиморфизм rs780094 связан с большей выраженностью фиброза у пациентов-гомозигот по ТТ [60]. Тяжелый и стремительный исход НАЖБП (развитие стеатогепатита в течение 5 лет) связывают с полиморфизмами rs149847328 C/T и p.Arg227Ter [61]. У пациентов с диабетом 2-го типа носительство данной мутации ассоциировано с выраженным стеатозом [62]. Носители данной мутации также чаще имеют повышенные уровни триглицеридов и холестерола в крови [63]. При этом редкие мутации гена GCKR зачастую не влияют на изменение уровня триглицеридов [64]. Другим проявлением GCKR (rs780094) является влияние на уровень глюкозы и СРБ в крови. Этот полиморфизм (rs780094) способствует снижению показателей глюкозы, но приводит к повышению провоспалительного маркера СРБ у всех носителей аллеля ТТ вне зависимости от наличия НАЖБП [48, 65]. При этом носительство мутантного полиморфизма rs1260326 способствует повышению уровня глюкозы в крови, который, однако, лучше корректируется низкоуглеводной диетой [66]. У детей наблюдаются сходные эффекты, как и у взрослых пациентов. Так, полиморфизмы rs780094 и rs1260326 у детей с НАЖБП связаны с риском развития фиброза и повышенным накоплением жира в печени [67]. Необходимо также учитывать этническую принадлежность пациента, поскольку в ряде популяций данный полиморфизм может препятствовать протективному эффекту [68].

Ген HFE расположен на коротком плече 6 хромосомы и кодирует одноименный белок, который является MHC (major histocompatibility complex) I-подобным белком и выполняет функцию контроля абсорбции железа. Белок связывает рецептор трансферрина, уменьшая его сродство к трансферрину. Полиморфизм rs1800562, C282Y нарушает фолдинг белка и его функциональность [69]. Мутация (rs1800562) приводит к нарушению регуляции абсорбции железа и его повышенному накоплению в гепатоцитах [69].

Ген CP, кодирующий церулоплазмин также участвует в обмене железа. У пациентов с НАЖБП, имеющих мутации гена церулоплазмина, наблюдается повышенный уровень ферритина и сидероз печени, также в этой группе пациентов отмечался более выраженный фиброз. [70].

Ген INS - ген инсулина, расположен в 11-й хромосоме на участке 11р15.5. Локус в гене INS (IDDM2) отвечает за предрасположенность к сахарному диабету. Область предрасположенности IDDM2 состоит из тандемно повторяющейся последовательности AGAGGGGTGTGGGG (аллель VNTR). Число повторов VNTR может варьировать от 26 до более чем 200. В зависимости от их числа выделяют 3 класса аллелей: I класс содержит от 26 до 63 повторяющихся единиц (VNTR),  II класс - от 64 до 140 VNTR, III класс - от 141 до 209 VNTR [71].
Наличие аллелей класса III связывают с абдоминальным ожирением и предрасположенностью к развитию сахарного диабета 2-го типа за счет повышения экспрессии гена и секреции инсулина. У женщин III класс аллели предрасполагает к развитию синдрома поликистозных яичников. Необходимо отметить, что предрасположенность к сахарному диабету связана еще с 12 локусами предрасположенности к заболеванию на 9 различных хромосомах [72].

Ген PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) расположен на коротком плече третьей хромосомы (3p25), кодирует рецептор, отвечающий за пролифераторацию пероксисом (увеличение количества пероксисом в печени). Выделяют несколько групп (альфа, гамма и дельта-рецепторы) и подгрупп (такие как гамма-1, гамма-2 и гамма-3 рецепторы и т.д.). Все они служат факторами транскрипции в ядре.  При этом гамма-2 рецепторы являются специфичными для жировой ткани. После открытия более широкого биологического значения эти рецепторы получили называние лиганды PPAR. Естественными лигандами этих рецепторов являются свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. Так после активации данные рецепторы перемещаются в клеточное ядро, где активируют транскрипцию большого числа генов. В частности, активация гамма-2-PPAR-рецепторов (PPARy2) приводит к снижению инсулинорезистентности, изменению дифференцировки адипоцитов, подавлению ангиогенеза, снижению уровня лептина (усиливает аппетит) и уровня некоторых цитокинов, повышению уровня адипонектина [73].

Полиморфизм Pro12Ala гена рецептора гамма-2 связан с риском ожирения, инсулинорезистентности и развития сахарного диабета 2-го типа. Ген PPARy 2 активно экспрессируется в жировой ткани, регулируя дифференцировку адипоцитов. Также ген PPARy 2 экспрессируется в бета-клетках поджелудочной железы и влияет на секрецию инсулина. Считается, что носительство аллеля Ala12 является фактором риска ожирения и встречается в человеческой популяции у 12-15% населения [73].

Ген CYP11A, кодирующий цитохром P450scc (side chain cleavage enzyme, фермент, отщепляющий боковую цепь). Этот фермент лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Ген CYP11A расположен на длинном плече 15-й хромосомы в участке 15q24. Усиление его активности повышает продукцию андрогенов. Существующий полиморфизм гена затрагивает промоторную область CYP11A, в которой может встречаться разное количество пентануклеотидных повторов TTTTA, начиная с позиции 528. Данные варианты полиморфизмов получили название 216R, 226R, 236R и 241R [74].

Основными вариантами, наблюдаемыми в человеческой популяции, являются варианты 216R (60%), 226R (30%), 236R и 241R. Вариант 216R является благоприятным с точки зрения репродуктивной функции формой фермента. Все остальные варианты полиморфизмов приводят к повышению продукции андрогенов и ассоциируются с повышением риска развития синдрома поликистозных яичников у женщин и ранним выпадением волос у мужчин [74, 75].

Ген AR, кодирует рецептор андрогенов (AR), расположен на длинном плече X хромосомы (Xq12-13). Полиморфизм регуляторного участка рецептора (домена трансактивации) представлен разным количеством повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин). Показано, что чем меньшее количество повторов ("короткие" формы) в этой области гена AR, тем андрогены более активны. Так мужчины, имеющие «короткую» форму рецептора с числом повторов меньше 22, подвергаются более высокому риску развития аденомы предстательной железы [75].

В исследованиях у женщин отмечено, что классическая форма СПКЯ ассоциирована с «длинными» (больше 22 повторов) вариантами гена AR. Другие исследования показали, что риск СПКЯ повышается при нормальном уровне тестостерона у женщин при наличии "коротких" форм полиморфизма, а также о возможной роли коротких форм полиморфизма как дополнительного фактора инсулинорезистентности у женщин. В настоящее время полиморфизм гена AR должен считаться не самостоятельным, а дополнительным маркером риска гиперандрогений [75].

Ген ENPP1, кодирует фосфодиэстеразу I (синонимы: нуклеотид пирофосфатазы 1, гликопротеин плазменноклеточной мембраны PDNP1 PC-1; PC1 PCA1, гомолог щелочной фосфодиэстеразы I). Пиццути и соавторами был описан вариант K121Q в гене ENPP1 (rs1044498), который тесно связан с резистентностью к инсулину [75]. Носители аллеля Q показали более высокие уровни глюкозы и инсулина во время пероральных тестов на толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину с помощью эугликемического клэмп-теста [76]. 

Ген MTTP, кодирует  микросомальный белок-переносчик триглицеридов, который  катализирует транспорт триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов между фосфолипидными поверхностями. Ингибирование микросомального белка-переносчика триглицеридов снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [77]. Мутации данного гена связывают с абеталипопротеинемией, которая проявляется накоплением жира в энтероцитах и ​​стеатореей [78]. Однако полиморфизм гена MTTP по ile128-to-thr (I128T) приводит к значительно более низким постпрандиальным уровням инсулина, более низкому диастолическому артериальному давлению и более низкой распространенности нарушений метаболизма глюкозы и диабета 2 типа. Исследователи сделали вывод, что полиморфизм MTP I128T может защищать от нарушения толерантности к глюкозе, диабета 2 типа и других параметров метаболического синдрома [79]. 

Некоторые авторы обсуждают роль и некоторых других генов в развитии НАЖБП, таких как NCAN (кодирует нейрокан), LYPLAL1 (кодирует лизофосфолипазоподобный белок 1), CD14 (кодирует эндотоксиновый рецептор CD14), AT2R1 (кодирует ангиотензин II типа), TNFA  (кодтрует TNF-a фактор некроза упохоли), TGFB1 (кодирует TGF-в трансформирующий фактор роста), SOD2 (кодирует упероксиддисмутазу-2), NAPEPLD (кодирует фосфатидилэтаноламино- трансферазу), APOE (кодирует аполипопротеинов Е), APOC3 (кодирует аполипопротеинов С3). Однако участие этих генов в патогенезе НАЖБП имеет опосредованное значение и их носительство трудно отнести к маркерам НАЖБП [22, 48, 50].

Заключение

Социальное и медицинское значение НАЖБП трудно переоценить, в связи с этим разработка новых методов диагностики и лечения этого заболевания является важной и актуальной задачей. Однако в настоящий момент нет достаточно ясного понимания роли взаимодействия различных генов в патогенезе НАЖБП. Изучение данного вопроса позволит выявить информативные маркеры НАЖБП, разработать новые методы патогенетического лечения, даст возможности предвидеть критическое течение НАЖБП и коморбидных состояний. Изучение вклада отдельных генов в развитие НАЖБП позволит применять этиологические методы лечения, такие как генотерапия, которая в свете новых достижений медицинской науки и генетических технологий может дать радикальный эффект и избавить пациентов от тяжелых проявлений и последствий НАЖБП.