АМИЛОИДНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Введение

Амилоидоз относится к группе заболеваний, возникающих в результате отложения измененных белков, образующих нерастворимые фибриллы, в различных тканях и вызывающих поражение органов. Термин “амилоид” был впервые использован берлинским патологом Рудольфом Вирховым в 1854 году для описания макроскопических аномалий тканей, наблюдаемых при окрашивании йодом [1].

По определению Международного общества амилоидоза (International Society of Amyloidosis, ISA) амилоидоз - гетерогенные состояния, при которых происходит отложение нерастворимого патологического белка, окрашиваемого в биоптате конго красным и имеющего желто-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете [2, 3].

В настоящее время идентифицировано 42 амилоидогенных белка и одна треть из них вызывает системный амилоидоз [4].

При амилоидозе сердца амилоидные фибриллы накапливаются в интерстициальном пространстве между кардиомиоцитами [5].

Классификация

Классификация амилоидоза основана на типе амилоидогенных белков-предшественников: AL, AA, ATTR, AApoAI, AApoAII, AApoAIV, Ab₂M, AFib, AGel AANF и др. Только девять амилоидогенных белков накапливаются в миокарде, вызывая поражение сердца [3].

Некоторые формы амилоидоза (AApoAI, AApoAII, AApoAIV, Ab₂M, AFib, AGel) встречаются очень редко. Вторичный амилоидоз, развивающийся при хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях (АА), не является редким, но поражение сердца при этом типе наблюдается только в 5% случаев. Более 98% амилоидоза сердца возникает при AL или ATTR амилоидозе. ATTR амилоидоз может быть наследственным (ATTRv) или приобретенным (ATTRwt) (мутантный и дикий типы) [3].

Таким образом, наибольшая часть случаев амилоидной кардиомиопатии (АКМП) обусловлена синтезом одного из двух патологических белков: 1) легкой цепи моноклонального иммуноглобулина, образующегося при нарушениях в плазматических клетках костного мозга; или 2) транстиретина (TTR). Транстиретин – белок, транспортирующий тироксин и ретинол (витамин А), вырабатываемый печенью, сосудистым сплетением и пигментированным эпителием сетчатки. Ассоциированные АКМП обозначаются как AL-КМП и ATTR-КМП соответственно [5, 6]. Редкие причины сердечного амилоидоза включают амилоидоз сывороточного амилоида А (АА), наследственный аполипопротеин А-1 и аполипопротеин А-4 амилоидоз, изолированный амилоидоз предсердий (AANF) [3]. АА амилоидоз развивается у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, спондилоартрит, воспалительные заболевания кишечника, при хронических инфекциях и семейной средиземноморской лихорадке [5].

Амилоидоз легких цепей иммуноглобулина (AL) - это подтип, при котором имеется плазмоклеточная или В-клеточная дискразия, множественная миелома, В-клеточная лимфома, с продукцией аномальных неправильно свернутых свободных легких цепей иммуноглобулина, которые агрегируются в нерастворимые амилоидные фибриллы и откладываются в органах [7].

В 74% случаев выявляют секрецию моноклональных легких цепей лямбда типа [8].

ATTR-КМП является результатом формирования амилоидных фибрилл из нормального транстиретина (дикого типа) или измененного транстиретина в результате мутаций гена, кодирующего его структуру. В первом случае амилоидоз ранее обозначался как «старческий», в настоящее время используется термин транстиретин -амилоидная кардиомиопатия дикого типа (ATTRwt-КМП). Наследственный вариант TTR амилоидоза сердца назывался «семейной» ATTR-КМП, современное название - вариантная ATTR-КМП (ATTRv-КМП) [3, 9]. Известно более 130 вариантов TTR, ассоциированных с ATTRv-амилоидозом. Клиническая картина зависит от типа мутации. Однако обычно поражаются периферическая нервная система и сердце [10].

Поражение сердца ассоциируется с V122I, T60A, L111M и I68L мутациями гена TTR [11]. Наиболее распространенным в Соединенных Штатах является замена изолейцина на валин в положении 122 белковой последовательности (V122I) [5].

Эпидемиология

AL-амилоидоз, вероятно, является редким заболеванием, распространенность в США по состоянию на 2015 год составляла 4 на 100000 населения [12]. Поражение сердца наблюдается примерно у 75% пациентов с AL амилоидозом [13].

По данным Регистра амилоидоза Великобритании наблюдается увеличение частоты случаев амилоидоза на 670% в период 2010-2019 гг по сравнению с 1987-1999 гг. В период 2010-2019 гг зарегистрировано 10755 случаев амилоидоза, из них 56% составляет AL-амилоидоз. При этом частота ATTRwt среди всех случаев амилоидоза увеличилась от 3% в период 1987-2009 гг до 25% в 2016-2019 гг [14].

Хотя ATTR-КМП считалась редким заболеванием и точные оценки заболеваемости и распространенности отсутствуют, накапливаются доказательства, что это заболевание встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее [15, 16].

1. N. Maurizi с соавт. установлено, что распространенность АКМП составляла 9% среди пациентов с первоначальным диагнозом гипертрофической КМП. Амилоидоз сердца в возрастной группе от 40 до 49 лет был диагностирован у 1%, у лиц старше 80 лет частота увеличивалась до 26% [17].

ATTR-КМП обнаруживается у 13% пациентов с дегенеративным аортальным стенозом, направленных на транскатетерное протезирование аортального клапана [18].

В Российском исследовании проводился скрининг на ATTRwt всех умерших, имевших при жизни хроническую сердечную недостаточность (ХСН) и гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ). Посмертное исследование на амилоид проведено у 141 пациента в возрасте старше 69 лет. Отложения амилоида были выявлены в более старшей возрастной группе (средний возраст составил 91,25±9,67 лет) в 21% случаев. Таким образом, у лиц старческого возраста при ХСН, ассоциирующейся с ГЛЖ, ATTR-КМП является частой патологией [19].

Это подчеркивает, что амилоидоз сердца должен быть включен в дифференциальный ряд у пожилых пациентов.

Патофизиология и клинические проявления

Поражение сердца при системном амилоидозе является одной из причин сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). Прогрессирующая инфильтрация нерастворимыми фибриллярными белками нарушает внеклеточную архитектуру, ведет к концентрическому биветрикулярному ремоделированию, нарушению растяжимости миокарда и нарушению диастолической функции [6, 20, 21].

Течение AL-КМП более агрессивное в сравнении с ATTR-КМП в связи с кардиотоксичностью амилоидогенных легких цепей иммуноглобулинов [20].

ATTRwt наблюдается у пожилых людей и в основном проявляется фенотипом КМП. Обычно его диагностируют в возрасте 70-75 лет, среди больных с этим вариантом АКМП преобладают мужчины [22].

Важно иметь в виду, что один только возраст не должен использоваться для того, чтобы отличать ATTRv-КМП от ATTRwt-КМП, так как при вариантном типе ATTR амилоидоза возможно как раннее, так и позднее начало клинических проявлений заболевания [10]. Идентификация и дифференциация этих двух подтипов крайне важна, поскольку выявление ATTRv-КМП предполагает проведение генетического консультирования и семейного скрининга [23].

Диагностика АКМП требует от клинициста внимания к клиническим признакам, которые связаны с фенотипом сердечного амилоидоза [24, 25, 26]. При подозрении на амилоидоз сердца важна ранняя и быстрая диагностика, поскольку раннее начало терапии может предотвратить дальнейшее отложение амилоида и повреждение органов [24, 27].

Типичным клиническим проявлением АКМП является СНсФВ. Диагноз “гипертрофическая кардиомиопатия” у пожилых пациентов должен побудить к поиску АКМП [26]. Пониженное наполнение желудочков вследствие рестрикции ограничивает ударный объем и может быть причиной ортостатической гипотензии и синкопе [28]. Другой причиной синкопальных состояний и ортостатической гипотензии может быть автономная дисфункция [21]. Отмечается плохая переносимость традиционных методов лечения сердечной недостаточности [28].

Амилоидная инфильтрация затрагивает все структуры сердца: 1) инфильтрация миокарда желудочков приводит к утолщению стенок с бивентрикулярной симметричной концентрической псевдогипертрофией и рестриктивной гемодинамикой с малым объемом желудочков и дилатацией предсердий (рестриктивная кардиомиопатия); 2) инфильтрация обоих предсердий вызывает нарушение резервуарной функции и повышенную жесткость, что приводит к наджелудочковым аритмиям, внутриполостным тромбам и системным эмболиям; 3) инфильтрация эндокарда способствует возникновению вальвулопатий с развитием митральной и трикуспидальной недостаточности, аортального стеноза; 4) инфильтрация перикарда может привести к появлению умеренного выпота и констрикции; 5) инфильтрация стенок коронарных сосудов приводит к ишемии миокарда; 6) инфильтрация проводящей системы является причиной хронотропной недостаточности и нарушений проводимости, таких как сино-атриальная блокада, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ветвей пучка Гиса, и удлинения интервала QT; 7) вовлечение вегетативной нервной системы является причиной автономной дисфункции с ортостатической гипотензией и синкопе [9, 23, 29].

У пациентов с АКМП может наблюдаться типичная стенокардия даже при отсутствии стенотических поражений эпикардиальных коронарных артерий в результате коронарной микрососудистой дисфункции. Отложение амилоидных фибрилл в интерстиции, интрамиокардиальных коронарных сосудах и периваскулярных областях сердца вызывает повышенное коронарное микрососудистое сопротивление и снижение резерва коронарного кровотока, что приводит к ишемическим симптомам [20].

До 70% пациентов с ATTR-КМП имеют фибрилляцию предсердий (ФП), при AL-КМП она наблюдается реже [30, 31]. В некоторых случаях ФП может быть первым проявлением АКМП [26].

Экстракардиальные проявления амилоидоза

Появлению клинических признаков АКМП предшествуют внесердечные симптомы, которые могут быть использованы в качестве «красных флагов» для подозрения и обследования с целью выявления амилоидоза. Клинические симптомы обеих форм амилоидоза (AL-КМП и ATTR-КМП) изменчивы, это способствует их недооценке и затрудняет раннюю диагностику. Внесердечными признаками и симптомами амилоидоза являются протеинурия и нефротический синдром, нейропатия мелких волокон или полинейропатия, гепатомегалия, спленомегалия, кровоподтеки на коже, макроглоссия, синдром карпального канала (СКК), особенно двусторонний, стеноз позвоночника и разрыв сухожилия бицепса [23, 25, 26, 32-36].

Периферическая амилоидная полинейропатия, помутнение стекловидного тела, СКК, стеноз поясничного отдела позвоночного столба являются характерными проявлениями ATTR амилоидоза. Периферическая амилоидная полинейропатия проявляется сначала сенсорными нарушениями, затем присоединяются двигательные нарушения с распространением поражения от дистальных к проксимальным отделам конечностей [10].

Настораживающим признаком болезни является СКК, особенно в случаях его развития с двух сторон и при отсутствии ожидаемого эффекта декомпрессии [33]. СКК обусловлен сдавлением срединного нерва депозитами амилоида в связках запястья. Это приводит к болям и парестезиям в I-III пальцах кисти с постепенным развитием атрофии мышц тенара. Высокая частота СКК отмечается у пациентов с ATTRwt амилоидозом и с ATTRv амилоидозом, тогда как при AL амилоидозе она не отличается от общей популяции. Показано, что СКК обнаруживается за 5–9 лет до появления признаков поражения сердца [34].

Скелетно-мышечные проявления, такие как спонтанный разрыв сухожилия бицепса и стеноз поясничного отдела позвоночного столба характерны только для ATTR-амилоидоза [35, 36]. Отложения амилоида часто встречаются в тканях позвоночных связок у пациентов старше 50 лет, перенесших операцию в связи со стенозом поясничного отдела позвоночника. Отсутствие признаков АКМП у этих больных возможно объясняется тем, что отложения амилоида в связках является ранним проявлением системного амилоидоза и предшествует поражению сердца [35].

Спонтанный разрыв сухожилия бицепса наблюдается при ATTR-амилоидозе и связан с отложением в сухожилии бицепса, аналогично синдрому запястного канала [36].

Существуют некоторые патогномоничные внесердечные проявления AL амилоидоза, такие как макроглоссия, периорбитальная пурпура из-за хрупкости капилляров и приобретенного дефицита фактора X, псевдогипертрофия дельтовидной мышцы в области лопатки [37].

Из экстракардиальных проявлений, наблюдающихся как при AL, так и ATTR-амилоидозе, распространены признаки поражения желудочно-кишечного тракта, полинейропатия и ортостатическая гипотензия [38].

Желудочно-кишечные симптомы могут быть обусловлены автономной дисфункцией или инфильтрацией стенок кишечника амилоидом. Автономная дисфункция приводит к нарушению моторики желудочно-кишечного тракта, вызывающему раннее насыщение, вздутие, периодическую тошноту и рвоту, диарею [10]. Другими проявлениями автономной дисфункции являются нарушения функции мочевого пузыря, эректильная дисфункция. Амилоидная инфильтрация стенок кишечника приводит к малабсорбции, диарее, потере веса [10].

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются у 60% пациентов с AL-амилоидозом, но подтвержденное биопсией поражение желудочно-кишечного тракта с отложением амилоида отмечается гораздо реже, у 3-15% пациентов. При анализе результатов исследования транстиретинового амилоидоза у 63% пациентов с ATTR-амилоидозом наблюдались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. При посмертном обследовании пациентов отложения амилоида в желудочно-кишечном тракте имели около 40%. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были более выраженными у пациентов с нейропатическими вариантами ATTR-амилоидоза [25].

Правожелудочковая недостаточность, СНсФВ (особенно у мужчин), непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина, неприлизина, бета-блокаторов должны увеличивать подозрение на ATTR-КМП [39].

Диагностика

Диагностика АКМП начинается со сбора анамнеза, обследования, электрокардиографии (ЭКГ) и трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) [25]. Несоответствие между низким вольтажом QRS и утолщением стенок ЛЖ по данным ЭхоКГ является важным признаком [23, 24]. Это объясняется отложением амилоида в интерстиции при отсутствии гипертрофии кардиомиоцитов. Однако отсутствие низкого вольтажа QRS на ЭКГ по общепринятым критериям не исключает диагноз АКМП [5].

Показано, что отношение индекса массы миокарда ЛЖ, определяемого по магнитно-резонансной томографии (МРТ), к вольтажным индексам (Соколова, Корнельский, вольтажные критерии от конечностей) имеет прогностическое значение [40].

Возможны другие изменения ЭКГ: элевация ST у 22%, отсутствие нарастания зубца R в прекардиальных отведениях у 64%, а также ФП и признаки нарушений проводимости, такие как увеличение длительности зубца P, интервала PR или комплекса QRS [5, 25].

Патологические зубцы Q у больных амилоидозом нередко являются псевдоинфарктными и обусловлены наличием электрически невозбудимой ткани в миокарде вследствие отложений амилоида, при этом нарушения локальной сократимости при проведении ЭхоКГ отсутствуют [21].

ЭхоКГ

Комплексная оценка параметров ЭхоКГ с применением тканевой допплерографии и спекл-трекинг ЭхоКГ увеличивает возможности диагностики АКМП [41, 42]. Эхокардиографические диагностические признаки амилоидоза сердца включают: увеличение толщины стенки ЛЖ более 12 мм при отсутствии других причин гипертрофии ЛЖ; нормальный или малый размер полости ЛЖ; увеличение и дисфункцию обоих предсердий; тромбы в левом предсердии; утолщенные клапаны; утолщение стенки правого желудочка и межпредсердной перегородки; перикардиальный выпот; рестриктивный трансмитральный допплеровский паттерн наполнения; снижение систолической скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (s’) менее 5 см/с; снижение диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана (е' и а') менее 5 см/с. Может выявляться гранулярное свечение миокарда, но это не считается высокоспецифичным признаком и может наблюдаться при других состояниях, таких как терминальная стадия почечной недостаточности.

Спекл-трекинг ЭхоКГ улучшает неинвазивное распознавание амилоидоза сердца путем количественной оценки продольной деформации. Картина уменьшенного продольного укорочения при сохраненной ФВ ЛЖ характерна для амилоидоза сердца. Продольная деформация обычно нарушена даже на ранних стадиях заболевания, когда радиальное утолщение и укорочение по окружности все еще сохраняются. Типичной картиной при амилоидозе сердца, как AL, так и ATTR, является снижение продольной деформации базальных и средних сегментов при сохраненной продольной деформации верхушечных сегментов [41].

Показано, что роль различных показателей меняется в зависимости от выраженности амилоидной инфильтрации, которая оценивалась с помощью МРТ по показателю внеклеточного объема (ВКО).

Толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) ≥12 мм, относительная толщина стенок ЛЖ, определяемая как отношение суммы толщины МЖП и ЗСЛЖ к конечному диастолическому размеру ЛЖ >0,42, миокардиальная фракция сокращения, показатель диастолической функции E/e' >8 и продольная деформация (LS < -20%) изменяются уже при низком содержании амилоида в сердце (ВКО 40 -50%).

Снижение экскурсии кольца трикуспидального клапана (TAPSE) <16 мм и ФВЛЖ <55% наблюдаются при высокой степени инфильтрации (ВКО ≥70%).

При ВКО от 51% до 70% изменяются такие показатели, как площадь левого предсердия >20 см², систолическая экскурсия кольца митрального клапана (MAPSE) <11 мм, отношение скорости быстрого наполнения ЛЖ к скорости наполнения во время систолы предсердий E/A >2, отражающее рестриктивный тип наполнения. Показана значимость расчетных показателей, включаюших параметры продольной деформации: отношение продольной деформации апикального септального сегмента к продольной деформации базального септального сегмента (SAB) >2.1; относительная апикальная продольная деформация (RALS, определяемая как отношение средней апикальной продольной деформации к сумме средних базальной и средней деформации) >1 и отношение ФВ к продольной деформации (EFSR)  >4,1 [42].

При комплексной оценке эхокардиографических параметров возможно выявить отличия между изменениями при амилоидозе сердца и другими причинами гипертрофии ЛЖ, такими как гипертоническое сердце и болезнь Фабри. При амилоидозе наблюдаются более выраженные гипертрофия, снижение продольной деформации и диастолическая дисфункция ЛЖ [43].

МРТ

МРТ является важным инструментом для диагностики АКМП и для ее дифференциации от других КМП. Однако это более дорогостоящее и менее широко доступное исследование, чем ЭхоКГ. На ранней стадии отложение амилоидных белков приводит к увеличению ВКО. Характерным является диффузное субэндокардиальное или трансмуральное отсроченное контрастирование после введения гадолиния [41].

МРТ может быть полезна для исключения амилоидоза при подозрении на него; однако важно отметить, что исследование не является необходимым во всех случаях, также оно недостаточно для постановки диагноза АКМП в качестве самостоятельного метода и не позволяет провести различие между АL-КМП и ATTR-КМП [44, 45, 46].

Сцинтиграфия

Сцинтиграфия с использованием препаратов, меченных технецием -99m, в настоящее время считается краеугольным камнем диагностики ATTR-КМП. Используемыми индикаторами являются: 99mТс-пирофосфат (PYP), 99mТс-3,3- дифосфоно-1,2, пропанодикарбоновая кислота (DPD); и 99mТс-гидроксиметилен-дифосфонат (HMDP) [20]. Они продемонстрировали высокое сродство к отложениям амилоида в миокарде. ATTR-КМП обладает повышенным сродством по сравнению с AL-КМП. В России доступен 99mТс-пирофосфат (PYP).

Для оценки накопления радиофармпрепарата используется 4-балльная шкала Perugini (0 - отсутствие поглощения сердцем и нормальное поглощение костями, 1 - умеренное поглощение сердцем меньше, чем поглощение костями, 2 - умеренное поглощение сердцем и относительно равное поглощение костями, и 3 - высокое поглощение сердцем и только умеренное или отсутствующее поглощение костями) [47].

В различных когортах пациентов с СН и результатами ЭхоКГ и/или МРТ сердца, указывающими на амилоидоз сердца, сцинтиграфия сердца с поглощением радиоизотопа 2 или 3 степени по Perugini может подтвердить диагноз ATTR-КМП только в сочетании с анализами крови и мочи для исключения наличия моноклонального белка [48].

Следует иметь в виду, что около 10% пациентов с достоверной AL-КМП могут иметь высокий балл Perugini (>2) [49]. Поэтому при высоком поглощении радиоизотопа необходимо исключить AL-КМП с помощью исследования моноклонального белка [50, 51].

Возможно ложноположительное поглощение радиоизотопа при других состояниях, таких как болезнь Данона (болезнь накопления гликогена IIb типа), гипертрофическая КМП или сердечная токсичность гидроксихлорохина [52, 53].

Исследование моноклонального белка

AL амилоидоз может быть исключен путем проведения скрининга на моноклональный белок, включающего 3 лабораторных теста: определение свободных легких цепей в сыворотке крови (СЛЦ), электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией и электрофорез белка мочи с иммунофиксацией [48]. При скрининге на AL-амилоидоз не следует использовать электрофорез белка сыворотки и мочи для исключения моноклонального белка, учитывая его низкую чувствительность по сравнению с иммунофиксацией [48]. 

Моноклональность оценивается при наличии аномального соотношения СЛЦ каппа и лямбда и иммунофиксации белка сыворотки и мочи [54].

Нормальное соотношение СЛЦ каппа/лямбда 0.26–1.65. У пациентов с заболеваниями почек часто наблюдается незначительное повышение соотношения каппа/лямбда: до 2,0 у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м², до 3,1 при диализе. [26].

TE Long с соавт. определили новые референсные значения СЛЦ для пациентов с нарушением почечной функции: соотношение СЛЦ каппа/лямбда при СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м² – 0.46–2.62; при СКФ 30–44 мл/мин/1,73 м² – 0.48–3.38; при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² – 0.54–3.30 [55].

Если с помощью иммунофиксации моноклональный белок не идентифицируется, а соотношение каппа/лямбда находится в пределах нормы, то амилоидоз AL может быть исключен с отрицательным прогностическим значением около 99% [25, 56].

Если при иммунофиксации присутствует моноклональный белок и/или обнаружено аномальное соотношение каппа/лямда, необходима биопсия пораженного органа [26, 27].

Биопсия

До появления сцинтиграфии сердца диагноз амилоидоза сердца мог быть установлен только путем гистологического подтверждения отложений амилоида с помощью биопсии ткани. Дополнительным преимуществом получения ткани является то, что она позволяет проводить иммуногистологическое определение или протеомный анализ амилоидогенного белка-предшественника на аминокислотном уровне с помощью масс-спектрометрии. В настоящее время результат сцинтиграфии сердца с поглощением радиоизотопа 2 или 3 степени по Perugini при отсутствии моноклонального белка позволяет установить диагноз ATTR-КМП  без подтверждения эндокардиальной биопсией [25].

При системных проявлениях информативна биопсия прямой или двенадцатиперстной кишки (с захватом подслизистого слоя). ATTR-амилоид отличается слабой конгофилией. Поэтому один отрицательный результат не позволяет исключить диагноз и может возникнуть необходимость повторной биопсии из различных органов. Наиболее эффективна биопсия пораженного органа. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при оперативной декомпрессии запястного канала [57]. Биопсия жировой ткани передней брюшной стенки обладает 84% чувствительностью при AL-амилоидозе, 45% при ATTRv и только 15% при ATTRwt амилоидозе [5].

Эндомиокардиальная биопсия должна быть выполнена (если биопсия других тканей не подтверждает наличие амилоида) в следующих случаях: 1) имеется высокое клиническое подозрение на амилоидоз сердца у пациента с моноклональным белком, обнаруженным с помощью электрофореза с иммунофиксацией и/или аномальное соотношение СЛЦ каппа/лямбда, превышающее верхний диапазон нормы; 2) имеется высокое клиническое подозрение на сердечный амилоидоз, несмотря на отрицательную или двусмысленную визуализацию Tc-PYP; 3) сцинтиграфия сердца недоступна [25].

Отложения амилоида подтверждаются с помощью окраски красителем Конго красный или тиофлавином Т. При световой микроскопии амилоидные отложения окрашиваются в красный или лососево-розовый цвет. Окраска тиофлафином Т дает светло-зеленое свечение амилоида. Подтверждающим тестом является появление характерного двойного лучепреломления в поляризованном свете, когда отложения амилоида выглядят яблочно-зелеными [2, 3, 58].

Хотя золотым стандартом для определения типа амилоида остается масс-спектрометрия, для типирования амилоида обычно используются иммуногистохимия или иммуноэлектронная микроскопия [59].

Биомаркеры поражения сердца

Мозговой натрийуретический пептид (BNP), N-терминальный фрагмент proBNP (NT-proBNP) и тропонин Т (TnT) являются наиболее часто используемыми биомаркерами поражения сердца. Их нормальный уровень исключает наличие АКМП [60].  

У пациентов с AL-амилоидозом высокий уровень BNP и NT-proBNP наблюдается при поражении сердца и вследствие прямой токсичности легких цепей иммуноглобулина. Поскольку повышение NT-proBNP предсказывает развитие СН при AL-амилоидозе, рекомендуется рутинное тестирование NT-proBNP во время наблюдения за пациентами с моноклональной гаммапатией и аномальным соотношением лямбда/каппа.

Необъяснимые или непропорционально высокие уровни циркулирующих натрийуретических пептидов также могут подтверждать клиническое и инструментальное подозрение на поражение сердца ATTR-амилоидозе.

Натрийуретические пептиды также отражают тяжесть амилоидного поражения сердца и пациенты с повышенным уровнем BNP и NT-proBNP на момент постановки диагноза имеют более высокий риск смерти.

Повышение уровня высокочувствительного тропонина Т в плазме крови (hsTnT) наблюдается у подавляющего большинства пациентов с AL амилоидозом, в том числе у тех, у кого нет явного поражения сердца, и представляет собой тревожный сигнал для этого заболевания. Более того, hs-TnT ассоциирован с клиническими показателями тяжести СН, выраженностью систолической дисфункции ЛЖ и степенью увеличения толщины стенки у пациентов с AL-КМП.

У пациентов с ATTR-КМП тропонин повышен, но в меньшей степени, чем при AL-АКМП, несмотря на более выраженное увеличение толщины стенки.

Важно иметь в виду, что уровни натрийуретического пептида и TnT должны интерпретироваться с учетом функции почек и/или фибрилляции предсердий, которые обычно встречаются у этих пациентов и влияют на циркулирующие уровни этих биомаркеров [60].

Кроме того, сердечные биомаркеры включены в прогностические показатели амилоидоза и полезны для мониторинга прогрессирования заболевания и эффективности терапии [26].

При подтверждении ATTR-КМП необходимо генетическое консультирование для выявления мутаций TTR и определения ATTRv типа. Следует иметь в виду, что ATTRv-КМП может быть диагностирована у пожилых пациентов и средний возраст постановки диагноза у пациентов с мутацией V122I-TTR составляет 74 года [22]. Таким образом, генетическое тестирование необходимо проводить даже у пожилых пациентов [23].

Лечение

Лечение АКМП включает: 1) предотвращение или замедление отложения амилоида с помощью специфической терапии; 2) лечение и предотвращение осложнений.

Специфическая терапия зависит от типа амилоидоза.

При ATTR-КМП применяется тафамидис, который связывается с тетрамерной формой транстиретина, предотвращает его диссоциацию на мономеры и замедляет амилоидогенез [5, 23].

В Российской Федерации применение тафамидиса зарегистрировано только для лечения ATTR-амилоидоза с периферической полинейропатией [57].

При AL амилоидозе основной стратегией является элиминация амилоидогенного клона плазматических клеток, что приводит к снижению синтеза легких цепей иммуноглобулинов и формирования амилоидных фибрилл.

Применяются комбинированные схемы, включающие бортезомиб, мелфалан и дексаметазон. Если в дальнейшем планируется высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, мелфалан в составе трехкомпонентной схемы заменяют на циклофосфамид [57].

Симптоматическая терапия включает лечение СН, нарушений ритма и проводимости, аортального стеноза.

Диуретики являются краеугольным камнем лечения для контроля симптомов застойной СН. Для усиления натрийуреза может потребоваться монотерапия или комбинированная терапия петлевыми и тиазидными диуретиками или антагонистами минералокортикоидных рецепторов [61].

При назначении диуретиков нужно иметь в виду, что интенсивный диурез может привести к ортостатической гипотензии. По этой причине ограничение потребления соли является мерой первой линии при перегрузке объемом. Целесообразно носить компрессионные чулки, чтобы свести к минимуму артериальную гипотензию [23].

В небольшой серии наблюдений получены обнадеживающие результаты, касающиеся применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа у пациентов с ATTR-АКМП с СН [62].

Традиционное лечение СН с применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина плохо переносится, эти препараты должны применяться с осторожностью из-за риска развития симптоматической гипотензии.

У пациентов с АКМП развивается рефлекторнарная активация симпато-адреналовой системы, компенсирующая низкий ударный объем, но бета-адреноблокаторы нарушают этот механизм и могут снижать сердечный выброс, который в значительной степени зависит от хронотропной реакции. Аналогичным образом следует избегать недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов из-за угнетения реакции сердечного ритма и усугубления артериальной гипотензии [63].

Контроль частоты сердечных сокращений при ФП может быть сложной задачей из-за плохой переносимости бета-адреноблокаторов и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. Современные данные свидетельствуют о том, что амиодарон является наилучшим переносимым средством у пациентов с АКМП [64].

Катетерная абляция играет ограниченную роль в лечении ФП в этой популяции из-за высокого риска рецидива [23].

Пациенты с АКМП подвержены высокому риску образования предсердных тромбов и тромбоэмболических осложнений, независимо от документально подтвержденной ФП. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по заболеваниям миокарда и перикарда рекомендует назначение антикоагулянтов независимо от традиционных показателей прогнозирования тромбоэмболических осложнений (например, CHA2DS2-VASCc) [26].

Антикоагулянтная терапия оправдана, но необходимо оценить риск кровотечения, особенно у пациентов с AL-КМП с макроскопическим амилоидозом пищеварительного тракта и приобретенным дефицитом фактора X (из-за адсорбции фактора X амилоидными фибриллами) [23]. Некоторые авторы рекомендуют антикоагулянтную терапию у пациентов с АКМП с синусовым ритмом с выраженной дилатацией предсердий и низким риском кровотечения [65]. Прямые пероральные антикоагулянты и антагонисты витамина К обладают сопоставимой эффективностью и частотой кровотечений при АКМП [66].

Рекомендации по лечению желудочковых аритмий и профилактике внезапной смерти основаны только на отчетах о случаях и наблюдательных исследованиях [23]. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) рекомендована только для вторичной профилактики [26]. Польза от имплантации ИКД для первичной профилактики у пациентов с амилоидозом сердца не установлена. Применение ИКД следует рассмотреть у пациентов с AL- или ATTR- АКМП и гемодинамически непереносимой желудочковой тахикардией после тщательного обсуждения конкурирующих рисков неаритмической смерти и смерти, не связанной с сердцем [67].

Нарушения проводимости включают дисфункцию синусового узла, атриовентрикулярную блокаду и внутрижелудочковую блокаду. Согласно Рекомендациям Американского колледжа кардиологии/Американской ассоциации сердца/Общества сердечного ритма 2018 года постоянная электрокардиостимуляция показана при увеличенном межжелудочковом интервале H-V [68].

Пациенты с АКМП и аортальным стенозом имеют более высокий уровень смертности. Методом хирургической коррекции порока может быть транскатетерная имплантация аортального клапана, которую следует применять у тщательно отобранных пациентов [69].

У больных с ортостатической гипотензией все препараты, которые могут влиять на симпатическую нервную систему, такие как альфа-адреноблокаторы, должны быть отменены. Для улучшения венозного оттока к сердцу следует использовать компрессионные чулки. Фармакологический подход заключается в применении мидодрина, агониста альфа-1 адренорецепторов, который повышает сосудистый тонус. Кроме того, дроксидопа, аминокислота, метаболизирующаяся в норадреналин, может быть использована в качестве дополнения к мидодрину [70].

Возможно применение синтетических минералокортикоидов, таких как флудрокортизон, для увеличения задержки натрия и воды в почках [71].

Заключение.

АКМП в большинстве случаев связана с AL и ATTR амилоидозом. Настороженность в отношении возможности амилоидоза сердца у пациентов с необъяснимым утолщением стенок, сердечной недостаточностью, рестриктивной гемодинамикой, экстракардиальными проявлениями амилоидоза позволяет своевременно провести обследование для подтверждения диагноза. Применение современных методов исследования, таких как ультразвуковое исследование сердца с оценкой морфологии, диастолической функции и продольной деформации, МРТ, сцинтиграфия сердца, исследование моноклонального белка необходимо для подтверждения АКМП и определения типа амилоидоза, от которого зависит специфическая терапия, направленная на замедление отложения амилоида в сердце.