ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ ЛЕГКИХ У ПОЛЬЗОВАТЕЛЕЙ ЭЛЕКТРОННЫХ СРЕДСТВ ДОСТАВКИ НИКОТИНА: КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

Введение

Курение является широко распространенной вредной привычкой во всем мире, а его роль в патогенезе различных заболеваний давно доказана. По прогнозам всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2025 г. уровень распространенности употребления табака составит 31 % среди мужчин и 16 % среди женщин. Данные исследования поведения детей школьного возраста в разных странах тоже весьма впечатляющи: в 2013-2014 гг., доля мальчиков в возрасте 15 лет, курящих хотя бы один раз в неделю, колебалась в диапазоне от 5 % в Армении до 51 % в Гренландии. Доля девочек в возрасте 15 лет, курящих хотя бы один раз в неделю, колебалась в диапазоне от 1 % в Армении до 53 % в Гренландии. Средний показатель по всем странам, представленным в докладе, составил 12 % для мальчиков и 11 % для девочек.  На сегодняшний день в европейском регионе употребление табака является причиной 16 % всех смертей среди взрослых старше 30 лет, причем большинство этих смертей являются преждевременными [1].

Согласно данным исследования GYTS (Global Youth Tobacco Survey), проведенного в России в 2021 г. среди подростков от 13 до 15 лет, 5,5 % мальчиков и 5,7 % девочек в настоящее время курят сигареты. 15,8 % мальчиков и 17,4 % девочек в настоящее время используют электронные сигареты. При этом когда-либо употребляли электронные сигареты 35 % подростков [2].

Электронные сигареты начали производить в Китае в 2003 году, но изобретатель этого устройства предполагал, что оно заменит обычную сигарету для тех, кто пытается избавиться от вредной привычки, наряду с никотиновыми пластырями и жевательными резинками. Такой путь доставки никотина в организм избавлял зависимого от побочного воздействия табачных смол и других продуктов горения табака, поскольку табак или специальная жидкость в устройстве нагревается, но не горит [3]. Таким образом, предполагалось, что электронные сигареты будут реализовываться через аптеки по рецептам. Врачи ожидали, что переход с обычных сигарет на электронные может стать первым шагом к избавлению от вредной привычки. К сожалению, электронные сигареты получили достаточно широкое распространение, особенно среди молодежи, а регулирование их производства и продаж в настоящее время в большинстве стран мира недостаточно. По данным ВОЗ, электронные сигареты полностью запрещены в 34 странах, в 87 странах их продажа регулируется частично, а в 74 не регулируется никак [4].

Благодаря недостаточному контролю, рынок альтернативных средств употребления никотинсодержащих продуктов продолжил развиваться и расширяться, эти устройства получили общее название электронные средства доставки никотина (ЭСДН).

В настоящее время на рынке представлено большое количество видов ЭСДН. Эти электронные устройства бывают разных размеров и стилей: напоминают традиционные сигареты, выпускаются в виде ручек, электронных кальянов, коробочек и т.д. Широкое внешнее разнообразие ЭСДН также отразилось на интересе к ним населения. Так, опрос пользователей систем нагревания табака и электронных сигарет показал следующее. Привлекательный дизайн устройств напрямую коррелировал с большей вероятностью их попробовать и даже рекомендовать знакомым. Также многие пользователи уверены, что эти устройства менее вредны для здоровья [5].

Основные разновидности ЭСДН

Существуют одноразовые, не подлежащие перезарядке устройства, которые используются в течение 1–2 дней, после чего выбрасываются. Они состоят из батарейки или аккумулятора, испарителя  (включает фитиль и нагревательный элемент) и картриджа с жидкостью. Многоразовые ЭСДН подлежат периодической зарядке, число циклов их перезарядки может колебаться от 300 до 800 раз. У многоразовых необслуживаемых устройств необходимо периодически менять некоторые комплектующие и доливать ароматическую жидкость, но фильтр и спираль заменить нельзя. В многоразовых обслуживаемых ЭСДН можно обновить и спираль, и фильтр [6]. Нагревательный элемент функционирует как распылитель, преобразующий электронную жидкость в аэрозоль. Электронная жидкость быстро нагревается при воздействии спиралей, изготовленных из металлических сплавов, которые могут содержать железо, хром, углерод, никель или другие металлы. При нагревании при высоких температурах (180-350°С) образуется аэрозоль, содержащий мелкие частицы электронной жидкости. Этот аэрозоль был неточно назван паром, который на самом деле является газообразным состоянием вещества, а сам процесс получил название парения [7].

Разновидностью ЭСДН также являются системы нагревания табака, в которых происходит нагревание табака, обработанного специальным образом (например, добавление пропиленгликоля, глицерина, ароматизаторов). Представителями систем нагревания табака являются iQОS (температура нагрева достигает 300 – 350°С) и Glo™ (табачный стик нагревается до 260°С) [6].

Химический состав жидкостей для ЭСДН и образующихся аэрозолей. Возможные патогенные последствия воздействия химических веществ

ЭСДН позиционируются как менее вредные в сравнении обычными сигаретами, поскольку горения табака в них не происходит. Тем не менее, они тоже наносят заметный вред здоровью курильщиков. Химический анализ показал, что многие из тех же токсичных веществ и канцерогенов, которые присутствуют в сигаретном дыме, также обнаружены в парах электронных сигарет, хотя в основном в значительно более низких концентрациях [8].

Несмотря на устоявшийся термин ЭСДН, не все жидкости для электронных сигарет содержат никотин. Основные компоненты – это пропиленгликоль и растительный глицерин (используются в качестве растворителей), а также различные ароматизаторы [9].

Последствия использования ЭСДН зависят как от типа используемого устройства, так и от состава электронной жидкости. Анализ аэрозоля, образующегося при нагревании простейшей жидкости (55 % веса пропиленгликоля, 35 % веса глицерина, 10 % веса дистиллированной воды, концентрация никотина 1,8 мг/мл, без ароматизаторов) показал следующие результаты. При исследовании этой жидкости в интервале температур от 20 до 400°С методом инфракрасной спектроскопии были обнаружены водяной пар, диоксид углерода, пропиленгликоль и глицерин. При температуре около 350°С появлялся акролеин [10], также в парах жидкостей без ароматизаторов были зарегистрированы диэтиленгликоль [6], формальдегид и ацетальдегид [7]. Количество этих соединений зависит как от растворителя, так и от выходного напряжения батареи. Эти соединения провоцируют развитие окислительного стресса и высвобождение воспалительных медиаторов, увеличивают риск сердечно-сосудистой патологии, изменяют функции тромбоцитов, повреждают эпителий дыхательных путей. Кроме того, повторное воздействие на нагревательный элемент высоких температур приводит к выбросу наночастиц с  потенциально вредным воздействием на дыхательную систему [7].

Соотношение глицерина и пропиленгликоля в электронных жидкостях оказывает большое влияние на содержание токсичных соединений, поскольку их концентрация растет с увеличением процента глицерина в электронной жидкости. Например, когда содержание глицерина увеличили с 0 (жидкость содержала только пропиленгликоль) до 80 %, то содержание ацетальдегида и акролеина увеличилось в 175 и 28 раз соответственно, Подводя итог этим двум исследованиям, можно сказать, что пользователи электронных сигарет подвергаются воздействию вредных химических веществ, даже если электронные жидкости содержат только пропиленгликоль и глицерин без ароматизаторов, никотина и других примесей [11]. Даже само по себе вдыхание пропиленгликоля может раздражать дыхательные пути. Глицерин вызывает сухость во рту, нарушает кровообращение. Он является хорошей средой для развития бактерий [6].

При изучении жидкостей для ЭСДН более сложного состава было обнаружено более 30 химических соединений, в том числе окись пропилена и глицидол, которые являются вероятными канцерогенами. В аэрозолях ЭСДН также могут содержаться нитрозамины, альдегиды (бензальдегид, ацетальдегид), металлы, летучие органические соединения, фенольные соединения, дифениловый эфир, полициклические ароматические углеводороды, алкалоиды табака, ароматизаторы и наркотические вещества [11,12].

В аэрозолях, формирующихся при работе ЭСДН, также содержатся металлические и неметаллические простые вещества. Они выделяются испарителем, и их наиболее высокие концентрации формируются при использовании устройств второго и третьего поколений, работающих на более высокой мощности. Результаты исследования [13] показывают, что пропиленгликоль и глицерин содержат различные химические элементы, некоторые из которых потенциально токсичны (например, мышьяк, алюминий, кремний, олово и селен). Все эти вещества также были обнаружены в аэрозолях, что позволяет считать именно пропиленгликоль и глицерин источниками данных элементов. Также в электронных жидкостях были обнаружены кадмий, кобальт, ртуть, марганец, никель, свинец, сурьма, титан, ванадий и железо. Воздействие мышьяка и селена показывает выраженный цитотоксический эффект на культуру клеток человеческого бронхиального эпителия. Несмотря на то, что селен присутствует в антиоксидантных ферментах, его избыток провоцирует накопление супероксида, развитие окислительного стресса, повреждение митохондриальной и ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Аналогичные эффекты могут вызывать этилмальтол и многие ароматизаторы.

Молодые курильщики чаще выбирают жидкости без содержания табака, имеющие привлекательные запахи (фруктов, конфет и т. д.). Несмотря на кажущуюся безвредность, многие из химических веществ, используемых для создания определенных ароматов, могут быть опасны для организма. Следует учитывать тот факт, что некоторые распространенные ароматизаторы электронных жидкостей были признаны безопасными для перорального приема при добавлении в пищу, но они могут быть токсичны при вдыхании (бензальдегид (вишнево-миндальный ароматизатор), коричный альдегид (ароматизатор корицы), этил-ванилин (ванильный ароматизатор) и диацетил (маслянистый ароматизатор). Например, было показано, что бензальдегид служит предшественником бензола. Анализ термического разложения коричного альдегида, ванилина, эвгенола и ментола показал, что в зависимости от рабочей температуры электронной сигареты эти ароматизаторы могут привести к значительному увеличению уровня выделяемых токсичных веществ в аэрозоле, таких как формальдегид, ацетальдегид и бензол. Этил-ванилин провоцирует воспалительный ответ, стимулируя макрофаги к синтезу интерлейкина (ИЛ)-6 и ИЛ-8. Диацетил добавляется для придания сливочного вкуса, как известно, он вызывает облитерирующий бронхиолит, или попкорновую болезнь легких. Предполагается, что он напрямую повреждает респираторный эпителий. Также в электронные жидкости добавляются сахара и подсластители, которые во время парения распадаются с образованием альдегидов и фуранов. Например, такой подсластитель как сукралоза усиливает образование хлорпропанолов, которые относятся к возможным канцерогенам [14,15].

Отдельную проблему представляет использование картриджей последнего поколения, которые позволяют пользователю самостоятельно регулировать содержание электронной жидкости, и более дешевых многоразовых картриджей, при некачественной и несвоевременной чистке которых продукты нагрева накапливаются в устройстве. Помимо этого, многоразовые картриджи пригодны для использования густых жидкостей на основе тетрагидроканнабинола (ТГК), имеют множество различных настроек, а также нередко продаются нелегально. Эти особенности и обеспечивают их более высокую патогенность в сравнении с одноразовыми картриджами. В качестве растворителя ТГК применяется ацетат витамина Е, патогенно действующий на ткани легких [16]. В исследовании было обнаружено увеличение толерантности и абстиненции при использовании этого типа каннабиноида по сравнению с традиционным вдыханием каннабиса, следовательно, использование ЭСДН может вызывать потенциально более сильный эффект привыкания. Также пользователи высказывают мнение, что ТГК имеет лучший вкус по сравнению с традиционным каннабисом, его использование легче скрыть ввиду отсутствия резкого запаха, процесс использования более удобен, а эффект галлюциногена мощнее [7]. Именно доступность ЭСДН, содержащих каннабис и его соединения (в России не легализованы), привела к появлению новой нозологической единицы в международной классификации болезней – ПЛАВЭС (повреждение легких, ассоциированное с вейпингом и электронными сигаретами), или EVALI (e-cigarette, or vaping, product use associated lung injury).

Первые сообщения о данной патологии появились в 2019 г. С марта 2019 г. по февраль 2020 г. в США, Пуэрто-Рико и на Виргинских островах было госпитализировано 2 807 пациентов с ПЛАВЭС, из них 2,4 % случаев закончились летальным исходом  [17]. В основном это были мужчины (66 %), использовавшие вейпы с ТГК [15]. Все пациенты пользовались ЭСДН более 90 дней [18]. Данный диагноз являлся диагнозом исключения, поскольку других возможных причин острого и тяжелого повреждения легких у этих пациентов не было.

Основные проявления ПЛАВЭС и возможные механизмы их развития

Первоначальные проявления ПЛАВЭС, приведшие пациентов в отделение неотложной помощи, включали респираторные, желудочно-кишечные и неспецифические симптомы (лихорадку, потерю веса, утомляемость и т. д.), напоминая общую картину острого вирусного заболевания. Наиболее часто у больных наблюдались кашель, диффузные двухсторонние хрипы, особенно в базальных отделах легких, ослабление дыхания, участие вспомогательной дыхательной мускулатуры в акте дыхания, сатурация гемоглобина кислородом менее 95 % (даже на фоне кислородотерапии), респираторный алкалоз, лихорадка выше 38°С, тахикардия выше 100 уд/мин, тахипноэ выше 20 в минуту, нейтрофильный лейкоцитоз и другие маркеры воспаления (повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка, прокальцитонина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)). Возбудители инфекции в организме обнаружены не были, ревмопробы (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, антифосфолипидные антитела и т.д.) были отрицательны [12, 16, 19]. В некоторых случаях микроорганизмы были выявлены, в частности S. pneumoniae [18].

Один из наиболее частых симптомов ПЛАВЭС – кашель – по мнению некоторых исследователей, является не только результатом повреждения бронхолегочной системы, но и прямого раздражающего действия некоторых веществ (пропиленгликоль, никотин, ароматизаторы, формальдегид, тяжелые металлы) на носоглотку и дыхательные пути. Частично эти эффекты опосредованы воздействием на ноцицептивные волокна, выделяющие при активации субстанцию Р, что сопровождается усилением секреции слизи, вазодилатацией, отеком, кашлем и одышкой [20].

В общих чертах, вейпинг приводит к острому или подострому диффузному повреждению ткани легких. Данный термин предполагает двухстороннее повреждение как альвеолярного эпителия, так и эндотелия легочных сосудов. Эти изменения сопровождаются нарушением целостности альвеолярно-капиллярной мембраны, внутриальвеолярным отеком и миграцией в альвеолы клеток-участников воспаления, секретирующих различные медиаторы. Точный механизм повреждения легких окончательно неизвестен, но предполагаются 2 механизма: 1) вдыхаемые химические вещества оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки легких, приводя к некрозу и клеточной инфильтрации и 2) компоненты электронных жидкостей (пропиленгликоль и глицерин) нарушают локальный иммунный гомеостаз, после чего безвредные в норме вдыхаемые вещества запускают массивное воспаление [15].

В числе патоморфологических признаков воспаления в легочной ткани были описаны: наличие нагруженных липидами макрофагов, небольшое количество нейтрофилов и эозинофилов. Была отмечена гиперплазия пневмоцитов 2-го типа с выраженными ядрышками и многоядерностью, а также разбросанные митотические фигуры (некоторые нетипичные) [21]. По другим данным, в ткани легких наблюдалась инфильтрация нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами, эозинофилами, при этом в разных случаях преобладал один из видов этих клеток. В просвете альвеол присутствовали пенистые макрофаги и фибринозный экссудат [16].

При проведении трансбронхиальной биопсии легких у пациентов с ПЛАВЭС были найдены следующие разновидности патологии легочной ткани: респираторный бронхиолит, организующаяся пневмония, интерстициальный фиброз легких, липоидная пневмония, острый фибринозный пневмонит с организацией, диффузные альвеолярные кровотечения, отложения гемосидерина, фибринозный плеврит, гранулематозное воспаление. В бронхоальвеолярном лаваже пациентов также были обнаружены макрофаги (в том числе пенистые), нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы, эритроциты, биохимические тесты выявляли ацетат витамина Е, ТГК, никотин [18, 22].

По данным сотрудников Mayo Clinic (США), на биопсии легких у 17 пациентов, все из которых имели анамнез использования ЭСДН (из них – 71 % с марихуаной или маслами каннабиса), были обнаружены острый фибринозный пневмонит, диффузное альвеолярное повреждение или организующуюся пневмонию, сопровождающуюся бронхиолитом. Особенно ярких специфических гистологических изменений найдено не было, но пенистые макрофаги и вакуолизация пневмоцитов наблюдалась во всех случаях, частой была нейтрофильная инфильтрация. Иногда в образцах тканей встречались пигментированные макрофаги и эозинофилы,  гранулемы обнаружены не были. Ни в одном случае не было гистологических и рентгенологических признаков липоидной пневмонии [23].

Как уже было отмечено, первые зарегистрированные случаи ПЛАВЭС развивались преимущественно у тех, кто использовал жидкости с ТГК. Вредные эффекты каннабидиола многочисленны. При вдыхании он оказывает отрицательное воздействие на различные клеточные иммунные механизмы, увеличивая предрасположенность к инфекциям дыхательных путей, включая легочный аспергиллез, а также усиливает эозинофильную инфильтрацию легких. Более того, хроническое употребление в 2 раза увеличивает риск рака легких [7].

Также важным повреждающим фактором у пользователей ТГК-содержащих жидкостей может быть ацетат витамина Е и его производные, образующиеся при нагревании. Ацетат витамина Е – это сложный эфир витамина Е (альфа-токоферола) и уксусной кислоты. Он имеет длинный алифатический хвост, который может проникнуть в слой сурфактанта. В результате изменяются свойства фосфатидилхолина, и сурфактант теряет свою способность поддерживать поверхностное натяжение, которое необходимо для нормального процесса дыхания. Это один из возможных механизмов развития дыхательной дисфункции под действием ацетата витамина Е [24]. При пиролизе ацетата витамина Е образуются кетен, который может вносить вклад в поражение легких у вейперов, а также канцерогенные алкены и бензол. Кетен – бесцветный газ с высокой реакционной способностью, он может ацетилировать нуклеофильные компоненты белков в водном растворе даже при низких концентрациях, а легочные эффекты ингаляционного воздействия могут проявляться даже при отсутствии прямого раздражения кетеном [25].

Второе важное звено в патогенезе ПЛАВЭС – воспаление с чрезмерно выраженными признаками альтерации, в том числе вторичной. У вейперов было обнаружено увеличение экспрессии iNOS (индуцибельная NO-синтаза), в то время как экспрессия CD301 (рецептор остатков галактозы и N-ацетилглюкозамина) была значительно снижена. Эти изменения свидетельствуют о дисбалансе между макрофагами М1 и М2 подтипов со сдвигом в сторону М1[26]. Макрофаги – это важные участники воспаления, их условно можно разделить на классически активированные и альтернативно активированные. Классически активированные макрофаги (M1) уничтожают патогенные микроорганизмы и индуцируют воспалительный ответ. Они синтезируют и провоспалительные, и, в меньшей степени, антивоспалительные цитокины. Альтернативно активированные макрофаги (M2) подавляют воспалительные и  иммунные реакции. Избыток клеток М1-фенотипа свидетельствует о провоспалительном статусе [27]. Одной из причин накопления М1-макрофагов является вдыхание витамина Е. Это ведет к его накоплению в цитоплазме макрофагов, которые неспособны его расщеплять. В результате либо формируются пенистые клетки с их последующей гибелью, либо же появляется популяция провоспалительных М1-макрофагов, индуцирующих повреждение окружающих клеток [15].

Также у пользователей ЭСДН активность iNOS повышается благодаря привлечению и активации нейтрофилов [15]. При взаимодействии оксида азота с молекулой кислорода образуется реакционноспособный промежуточный продукт (RNOS), а при его взаимодействии с супероксидным радикалом O₂, промежуточный продукт преобразуется в пероксинитрит (ONOO−), который является мощным окислительным и нитрозирующим агентом [28].

Нарушение баланса между М1 и М2 фенотипами макрофагов основано на изменениях экспрессии многих генов, и, как результат, изменениях в спектре синтезируемых ими биологически активных веществ. Обнаружено, что в альвеолярных макрофагах вейперов была изменена экспрессия 174 генов. В результате этих нарушений секреция цитокинов ИЛ-19, ИЛ-24 и хемокина CXCL12 (C-X-C motif chemokine ligand 12) были понижены, в то время как EBI3 (Epstein-Barr virus Induced 3), CCL15 (C-C motif chemokine ligand 15) и ИЛ-17 были повышены [26].

ИЛ-19 является противовоспалительным цитокином, он уменьшает презентацию антигенов макрофагами, а его дефицит усугубляет течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита [29].

ИЛ-24 совместно с ИЛ-6 индуцирует противовоспалительные макрофаги 2 типа [30].

CXCL12 оказывает противоспалительный эффект, препятствуя мобилизации нейтрофилов из красного костного мозга [31].

EBI3 – белок, являющийся субъединицей составных цитокинов ИЛ-27 и ИЛ-35. EBI3 может способствовать провоспалительным функциям ИЛ-6 [32].

CCL15 оказывает хемотаксическое действие на моноциты и эозинофилы крови человека. Повышение уровня белка CCL15 было отмечено у пациентов с различными легочными заболеваниями. Уровень CCL15 был повышен в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ), полученной от пациентов с саркоидозом III стадии, и в периферической крови у пациентов с тяжелой персистирующей астмой [33].

Избыток ИЛ-17 связан с патогенезом множества аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника. Он индуцирует многие провоспалительные цитокины и хемокины. Излишняя экспрессия ИЛ-17 клетками легочной ткани сопровождается их лейкоцитарной и лимфоцитарной инфильтрацией, а также гиперплазией слизистых оболочек [34].

Таким образом, нарушения экспрессии генов в макрофагах у пользователей ЭСДН приводят к избытку провоспалительных медиаторов воспаления и к недостатку противовоспалительных.

Кроме того, в образцах бронхоальвеолярного лаважа хронических вейперов была повышена активность протеолитических ферментов, таких как нейтрофильная эластаза, матриксная металлопротеаза 2 и матриксная металлопротеаза 9. Активность этих ферментов была такая же, как и у обычных курильщиков. Это говорит о том, что длительное использование ЭСДН может активировать чрезмерный протеолиз в легочной ткани и способствовать развитию не только острых, но и хронических заболеваний легких [22]. Есть данные о взаимосвязи использования ЭСДН и развития хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии [36].

Помимо локальных изменений в легких, у больных с ПЛАВЭС также отмечаются признаки системного воспаления и оксидативного стресса. При сравнении содержания в плазме цитокинов и других веществ у больных с диагностированным ПЛАВЭС и людей, не курящих и не использующих ЭСДН были найдены следующие отличия. У пациентов с ПЛАВЭС в крови были повышены 8-гидрокси-2′-деоксигуанозин (маркер оксидативного стресса), его высокие уровни коррелируют с оксидативным повреждением ДНК и риском канцерогенеза. Уровни фактора некроза опухоли-α (ФНО- α), макрофагального воспалительного белка-1β, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующиего фактора, ИЛ-9 были понижены. Поскольку высокие уровни MIP-1β и ИЛ-9 коррелируют с развитием аллергических болезней легких, можно предположить, что их низкие уровни у больных с ПЛАВЭС могут свидетельствовать в пользу прямого, а не аллергического повреждения легочной ткани. Уровень резольвинов у больных также был значительно ниже по сравнению с контрольной группой. Резольвины – липидные противовоспалительные медиаторы, и их низкий уровень может нарушать регенерацию легких после воздействия сигарет и ЭСДН [37].

Данные экспериментальных исследований воздействия аэрозолей ЭСДН

Многие факты, полученные при обследовании вейперов и больных с ПЛАВЭС, были подтверждены и экспериментально. Так, в исследовании на мышах было выявлено, что замена действия обычного табачного дыма на аэрозоль электронных сигарет не привела к значительным изменениям: в легочной ткани животных сохранялись повышенные уровни провоспалительных  цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, при гистологическом исследовании отмечалась воспалительная инфильтрация и было повышено отложение коллагена в легочной ткани [38]. Также было показано, что у мышей ингаляции паров in vivo с использованием популярной электронной жидкости на основе никотина, вызывают гиперактивность тромбоцитов, (повышенная агрегация, повышенное высвобождение гранул, активация гликопротеина IIb/IIIa, повышенная экспрессия фосфатидилсерина, устойчивость к ингибированию простациклином). Исходя из этих данных, можно предположить,  что «парение» может повышать риск тромбообразования.

Даже кратковременное воздействие ароматизаторов, используемых в продуктах для вейпинга, отрицательно повлияло на фенотип человеческих эндотелиальных клеток в их изолированной культуре in vitro.  Интересно, что хотя подавляющее большинство известных случаев повреждения легких, вызванного вейпингом, было выявлено у пациентов, которые использовали ТГК-содержащие жидкости, эпителиальные клетки, макрофаги и фибробласты легких, подвергшиеся воздействию каннабидиола, показали ослабленные воспалительные реакции, что позволяет предположить, что каннабидиол может действовать как противовоспалительное средство, подобное стероидам [22].

Также в эксперименте общее количество лейкоцитов в легких мышей, подвергшихся воздействию ацетата витамина Е, было значительно выше, чем у мышей, подвергшихся воздействию пропиленгликоля, растительного глицерина или воздуха, что подтверждает патогенную роль данного вещества в развитии повреждения легких у пользователей ЭСДН [35]. При воздействии  субцитотоксической дозы аэрозоля ЭСДН замедлялся апоптоз нейтрофилов и их хемотаксическая активность, но при этом усиливался фагоцитоз биочастиц E.Coli и S.Aureus, такие же изменения в активности нейтрофилов авторы ранее наблюдали у пациентов с сепсисом [39]. Эти изменения не могут служить признаком усиления противоинфекционной активности нейтрофилов, но свидетельствуют о нарушениях их функции.

Поскольку эпителий полости рта является мишенью воздействия компонентов табачного дыма и аэрозолей ЭСДН, а повреждение его генетического аппарата может привести к развитию рака и других заболеваний, было проведено исследование уровня повреждений ДНК клеток эпителия ротовой полости у пользователей электронных сигарет и курильщиков. Исследуемая популяция состояла из 3 групп: 1) здоровых взрослых, использующих ЭСДН, но никогда не куривших, 2) курильщиков только сигарет и 3) некурящих никаких табачных изделий. Было исследовано влияние частоты и продолжительности использования электронных сигарет и обычных сигарет, влияние характеристик продукта, таких как тип устройства, ароматизатор электронной жидкости и содержание никотина, на степень повреждения ДНК. Также у субъектов исследования, оценивался уровень плазменного котинина (основной метаболит никотина), количество выдыхаемых оксида углерода (CO) и карбоксигемоглобина (COHb). И у вейперов, и у обычных курильщиков было обнаружено значительное повреждение ДНК в клетках слизистой оболочки полости рта по сравнению с некурящими, и этот эффект имел дозозависимый характер. Самый выраженный уровень повреждения ДНК был у пользователей вейп-устройств четвертого поколения (в 3,3 раза выше по сравнению с некурящими). При сравнении влияния ароматизаторов на повреждение ДНК было выявлено, что самый высокий уровень повреждения был обнаружен у любителей сладких и мятных вкусов. Уровень потребления никотина не оказывал влияния на степень повреждения ДНК слизистой рта. У курильщиков обычных сигарет наблюдалось повышенное содержание СО в выдыхаемом воздухе, а в крови – карбоксигемоглобина [8].

В экспериментах на клетках человеческого бронхиального эпителия in vitro было обнаружено, что под действием дыма обычных сигарет, дыма IQOS и никотинсодержащего аэрозоля электронных сигарет произошли статистически значимые изменения в содержании 34 первичных метаболитов, 39 биогенных аминов и 10 липидов, по сравнению с клетками, не подвергшимися этим воздействиям. В каждой из групп содержание метилникотинамида в клетках эпителия было повышено в 10-18 раз. Метилникотинамид образуется из метаболита никотинамида под действием никотинамид-N-метилтрансферазы, экспрессия которой повышена в клетках плоскоклеточной карциномы гортани и рака желудка. Также все вышеперечисленные воздействия индуцировали классический путь биосинтеза 4-гидроксифенилпирувата, катализируемый 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназой, которая, активно экспрессируется клетками рака легких [40].

При культивации клеток пуповинной крови человека с экстрактом никотинсодержащего аэрозоля электронных сигарет наблюдалось трехкратное увеличение содержания в клеточной культуре ангиопоэтина 2, являющегося ингибитором ангиогенеза. Последующее воздействие бактериальных липополисахаридов показывало повышение восприимчивости к ним и повышение продукции ангипоэтина 2 еще на 20 %, при этом наблюдались значительные нарушения целостности капиллярной стенки.  Предполагается также, что эти изменения также могут участвовать в повышении проницаемости микрососудов у больных сепсисом [41].

Заключение

Табакокурение продолжает оставаться одной из самых распространенных вредных привычек во всем мире. Замена традиционных сигарет на электронные не уменьшает вредных последствий для пользователей. Особое беспокойство вызывает использование ЭСДН детьми и подростками, которые имеют еще окончательно несформированную дыхательную систему, тщательно скрывают свои вредные привычки и крайне негативно реагируют на заботу о здоровье, проявляемую родителями. Эта продукция активно продвигается в социальных сетях, в том числе с использованием персонажей мультфильмов, что привлекает молодое поколение.  Некоторые устройства даже похожи на игрушки. В настоящее время в 88 странах не установлен минимальный возраст для приобретения электронных сигарет. Знание особенностей функционирования ЭСДН, химического состава электронных жидкостей и механизмов патогенного воздействия аэрозолей ЭСДН на организм будет полезно врачам разных специальностей не только для клинической практики, но и для проведения профилактической работы с населением в целях борьбы с вредными привычками, особенно у подростков и молодежи.