КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА

Актуальность

Гипотиреоз - одно из распространенных заболеваний щитовидной железы и является актуальной проблемой детской эндокринологии. Однако генетические аспекты развития данной патологии недостаточно изучены [1].

Введение

Гипотиреоз представляет собой группу наследственных и приобретенных состояний и синдромов, которые обусловлены недостаточной продукцией гормонов щитовидной железы, что сопровождается снижением скорости общего метаболизма. Это приводит к снижению скорости проведения нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе. По данным неонатального скрининга, гипотиреоз в Российской Федерации встречается с частотой 1 случай на 4000 новорожденных [1].

В подавляющем большинстве случаев (85-90 %) гипотиреоз у новорожденных является первичным и врожденным. Cреди первичного гипотиреоза 85 % случаев являются спорадическими и связаны с дисгенезией щитовидной железы. По данным авторов [1,2] агенезия щитовидной железы встречается в 22-42 %, в 35-42 % ткань железы эктопирована, гипоплазия имеет место в 24-36 % случаев [1, 2].

Намного реже (5-10 %) встречается вторичный или третичный врожденный гипотиреоз, который проявляется изолированным дефицитом тиреотропного гормона или гипопитуитаризмом [2].

 В первом и в начале второго триместра беременности плод обеспечивается тиреоидными гормонами матери, поступающими через фетоплацентарный барьер. Поэтому симптомы гипотиреоза могут остаться незамеченными у новорожденных и детей первых месяцев жизни из-за трансплацентарного переноса гормонов и поступления гормонов щитовидной железы из грудного молока матери [3, 4].

Важно, что в период активного развития центральной нервной системы плода в организме можно обнаружить ядерные рецепторы для тиреоидных гормонов матери, взаимодействующие с клетками мозга плода. Эти гормоны активируют чувствительные к ним гены и стимулируют синтез белков, что способствует развитию нервной системы.

Чаще всего, у ребенка с дефицитом тиреоидных гормонов характерные клинические признаки могут появиться ближе ко второму полугодию жизни: задержка роста и речевого развития, хондропластические изменения в костной ткани, позднее прорезывание зубов и закрытие родничков, дистрофические изменения кожи, а также ее придатков [4].

Со временем появляются специфические внешние признаки – короткая шея, узкие глазные щели, плоская широкая переносица, отечный язык, склонность к гипотермии, брадикардия, приглушение сердечных тонов, артериальная гипотензия, снижение перистальтики кишечника и запоры. При отсутствии терапии происходит необратимое снижение интеллекта и развитие кретинизма, задержка формирования вторичных половых признаков [4].

Снижение интеллекта связано с нарушенной миелинизацией нервных волокон, которая происходит вплоть до завершения полового созревания, но наиболее активно протекает в первый год жизни ребенка. Показано значительное влияние тиреоидных гормонов на формирование нервной системы не только пренатально, но и постнатально. Поэтому у детей с врожденным гипотиреозом так важна адекватная, вовремя начатая заместительная гормональная терапия [4].

Исследования, проведенные Н.А. Филимоновой [5], показали, что у детей с врожденным гипотиреозом, получавших адекватную заместительную гормональную терапию в течение первого года жизни есть возможность иметь нормальный уровень интеллекта. Дети с врожденным гипотиреозом, которым заместительная гормональная терапия была назначена поздно, имели олигофрению и задержку физического развития [5].

Систематический скрининг позволяет выявить заболевание в первые дни жизни ребенка до появления явных клинических симптомов, начать терапию, что предотвращает серьезные последствия для умственного и физического развития ребенка. Несмотря на высокие затраты, эта программа экономически эффективна [6].

Клинический случай

Девочка родилась от четвертой беременности и третьих родов. Матери 34 года, в 2017 году выставлен диагноз гипертиреоз. В женской консультации наблюдалась с 8 недель беременности. Беременность дихориальной диамниотической двойней. Во время второго ультразвукового (УЗИ)-скрининга обнаружена задержка роста одного из двух плодов (мальчик). Принято решение о госпитализации в отделение областного перинатального центра (ОПЦ) г. Иркутска для проведения преждевременного родоразрешения. 

Акушерский диагноз. Основной: Преждевременное родоразрешение с помощью операции кесарево сечение на сроке беременности 32-33 недели. Дихориальная диамниотическая двойня. Отклонение состояния одного плода (недостаточный рост плода, недостаточность фето-плацентраного кровотока (НФПК) с изменением центральной плацентарной области (ЦПО)), требующее предоставления медицинской помощи матери. Сопутствующий: Плацентарные нарушения. Поперечное положение плодов. Узловой токсический зоб. Анемия 1 степени. Пособия и операции: Нижнесрединная лапаротомия. Кесарево сечение по Дерфлеру.

Девочка родилась с массой тела 1640 г, длиной тела 42 см, окружность головы 30 см, окружность грудной клетки 28 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. 

Динамика клинических проявлений: Состояние ребенка после рождения тяжелое, связано с дыхательной недостаточностью 3 степени в результате реализации "респираторного дистресс-синдрома" (РДС), низкой массой тела (НМТ) при рождении, недоношенностью. Переведена в отделение реанимации новорожденных. На 2 сутки жизни состояние ребенка характеризуется положительной динамикой по респираторному статусу, девочка экстубирована и в течение суток переведена на респираторную терапию - неинвазивную искусственную вентиляцию легких (нИВЛ). С 3 суток жизни дыхание самостоятельное с дотацией кислорода в фоновом режиме. На 3 сутки жизни принято решение о начале лечения препаратом Педеа по схеме, в связи с наличием гемодинамически значимого открытого аортального порока сердца (ОАП). С 9 суток жизни ребенок в кислородной поддержке не нуждается.

В ОПЦ проведен неонатальный скрининг. На 7 сутки жизни получен результат: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) - 305,75 мкМЕ/мл. На втором бланке уровень ТТГ - 451,9 мкМЕ/мл.  Учитывая высокие значения ТТГ, ребенок на 10 сутки жизни был консультирован эндокринологом. Заключение: Врожденный гипотиреоз. Рекомендовано: заместительная терапия левотироксином 8-10 мкг/кг/сутки (12,5 мкг утром натощак с небольшим количеством воды за 30 мин до завтрака), контроль ТТГ, тироксина (Т4).

На 10 сутки жизни девочка переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей.  Состояние ребенка ближе к тяжелому, обусловлено недоношенностью, незрелостью, перенесенным РДС, врожденным гипотиреозом.

Вскармливание через зонд. При объективном осмотре выявлена гипотония, кожа субиктеричная, дыхание ослабленное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные. Живот мягкий. Стул  желтый. 

Учитывая интенсивный систолический шум по всем легочным полям проведением на спину с акцентом по левому краю, ребенок на 17 сутки жизни осмотрен кардиологом. Получено заключение: Незначительный клапанный стеноз легочной артерии (ЛА). Аневризма межпредсердной перегородки (МПП) с дефектом. В лечении в настоящее время не нуждается, рекомендован контроль эхокардиографии (ЭХО-КГ). Проводилась оценка уровня тиреоидных гормонов (табл.1).

Таблица  1.Уровень тиреоидных гормонов

В возрасте 1 месяц 8 дней принято решение об увеличении дозы левотироксина до 15 мкг/кг/сут.

Инструментальные исследования

Нейросонография (НСГ): Без эхо-структурной патологии. Нарушение мозгового кровообращения по типу гипоперфузии.

ЭХО-КГ: ОАП гемодинамически значимый. Аневризма МПП. Открытое овальное окно (ООО) без признаков гиперволемии малого круга кровобращения.

УЗИ органов брюшной полости (комплексное): Без эхо-структурной патологии. 

Электрокардиография (ЭКГ): Ритм синусовый с частотой 158-162 ударов в минуту. Электрическая ось сердца отклонена вправо. Имеются признаки гипертрофии (усиление электрических потенциалов миокарда обоих желудочков). Отмечается умеренное нарушение процесса реполяризации миокарда.

Консультации специалистов

Детский невролог: Неврологический статус соответствует  постконцептуальному возрасту (ПКВ) 34 недели. Перинатальное поражение центральной нервной системы (ППЦНС) гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Синдром мышечной гипотонии.

Детский хирург: На момент осмотра данных за острую хирургическую патологию не выявлено.

Консультация детского офтальмолога: Незавершенная васкуляризация сетчатки обоих глаз. 

Детский кардиолог: Врожденный порок сердца (ВПС) клапанный стеноз ЛА. Открытый артериальный проток небольших размеров, ООО. Сердечная недостаточность 0 степени (СН 0). Недоношенность 32 недели. РДС в анамнезе. Дыхательная недостаточность 0 степени (ДН 0). Врожденный гипотиреоз. НМТ при рождении. Второй ребенок из двойни.

Эндокринолог: врожденный гипотиреоз. Рекомендован L-тироксин 15 мкг/кг/с продолжить 1 раз в сутки за 30 минут до завтрака. 

За время наблюдения ребенок получил лечение:

Лечебно-охранительный режим.

Среда выхаживания - Сервоконтроль (система автоматического слежения за заданными параметрами и параметрами окружающей среды) температуры и влажности 10 дней, затем обычная кроватка. 

1. Сурфактант 200 мг/кг.
2. ИВЛ 2 суток, Назальная вентиляция с перемежающимся положительным давлением 1 сутки, дотация кислорода фоново 5 суток.
3. Антибактериальная терапия: сультасин 75 мг/кг/сут, 2 р/сут, в/в 4 суток; амикацин 10-7.5 мг/кг/сут, 1 р/сут, в/в 4 суток.
4. Антимикотическая терапия: флуконазол 6-3 мг/кг каждые 72 часа, в/в 4 суток.
5. Кофеин 20-10 мг/кг/сут, п/к с 10 суток.
6. Педеа №3 (по схеме) 3 суток.
7. L-тироксин 10 мкг/кг/сут, 5 суток, затем L-тироксин 15мкг/кг/с 1 раз/сут в 08:30, per/os, за 30 минут до кормления.
8. Энтеральное кормление: первые сутки жизни молочная смесь ПреНан, с 10 суток жизни сцеженное грудное молоко + молочная смесь ПреНан, с 20 суток жизни грудь по требованию + молочная смесь Нестожен с расширением до 30 мл × 8 раз/сут через соску.
9. Бифидумбактерин 5 доз 2 раза/сут внутрь 18 суток.
10. Витамин Д₃ 2 капли (1000 МЕ) 1 раз/сут внутрь с 7 суток жизни.
11. Эспумизан 8 капель 3 раза в течение 28 суток.

Переведена в отделение патологии новорожденных Ивано-Матренинской детской клинической больницы (ИМДКБ) 19.10.2023 г. Возраст при поступлении 2 месяца 12 дней. Вес 3374 г, окружность головы 35 см, окружность груди 37 см, рост 50 см. Температура тела 36,9°C. SpO₂ 98 % без дотации кислорода. Состояние средней степени тяжести, обусловлено врожденным гипотиреозом, самочувствие не страдает. Реакция на осмотр спокойная. Двигательная активность достаточная, умеренная гипотония. Лицо симметричное, челюстно-мозговые нервы (ЧМН) без особенностей. Большой родничок 2,5 × 2,5 см, швы черепа закрыты. Судорог, тремора не отмечено. Безусловные рефлексы: Бабкина (+), хватательный (+), Моро (+), опоры (+-), автоматической походки (-), ползания (-).

Ребенок удовлетворительного питания. Отмечается макроглоссия. Подкожно-жировая клетчатка развита достаточно, распределена равномерно. Кожа бледно-розовая, чистая, умеренный мраморный цианоз. Слизистые чистые. Пупочная ранка эпителизирована. Грудная клетка правильной формы, обе половины грудной клетки симметрично участвуют в акте дыхания. Перкуторно легочный звук ясный. Аускультативно дыхание физиологическое, без дополнительных шумов. Одышки нет. Частота дыхания 45 в минуту. Область сердца внешне не изменена. Границы сердца не расширены. Верхушечный толчок в типичном месте, локализован. Тоны ритмичные, частота сердечных сокращений 150 в минуту. Аускультативно выслушивается систолический шум во 2 межреберье. Пульс на периферии удовлетворительного наполнения и напряжения. Живот мягкий, безболезненный. Печень +1,5 см. Селезенка не пальпируется. Поясничная область не изменена. Почки не пальпируются. Половые органы развиты по женскому типу, без особенностей. В паховой области слева, пальпируется грыжа без признаков ущемления.

Отмечены следующие стигмы дизэмриогенеза: грыжа, аневризма межпредсердной перегородки (АМПП), низко расположенные уши, макроглоссия, умеренный мраморный цианоз, плоская переносица, умеренная гипотония.

Ребенка проконсультировал генетик. Учитывая уровень ТТГ при неонатальном скрининге больше 100, есть вероятность полной агенезии щитовидной железы. На УЗИ признаков наличия железы нет.

В возрасте 2 месяцев 20 дней проведена операция по поводу наличия у девочки левосторонней паховой грыжи.

Обсуждение результатов

В настоящий момент известно, что агенезия щитовидной железы связана с влиянием мутаций в следующих генах: TSHR, NKX2-5, THRA, TSHB, TRHR,TBL1X, IRS4, PAX8, FOXE1, NKX2-1.

Ген TSHR кодирует рецептор тиреоидстимулирующего гормона или тиреотропина (ТСГ), картирован на длинном плече 14 хромосомы (14q31.1) [7]. Мутации в гене TSHR вызывает врожденный гипотиреоз без зоба (неготрозный) [8], передающийся по аутосомно-рецессивному типу [9].

Ген NKX2-5, расположенный на хромосоме 5q35, больше изучен у дрозофилы, однако есть сведения, что у человека его мутация вызывает врожденный гипотиреоз, дефект межпредсердной перегородки (с дефектами AV-проводимости или без них), тетраду Фалло, дефект межжелудочковой перегородки [10].

Мутация гена THRA на хромосоме 17q21 вызывает нарушение α-рецептора тиреотропина, который представляет собой ядерный рецептор, опосредованно регулирующий гены тиреоидным гормоном. Тиреоидные рецепторы (TR) образуют мономеры, гомодимеры или гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами в сайтах связывания целевой ДНК, называемых тиреоид-чувствительными элементами (TRE). Нарушение функции рецептора вызывает врожденный гипотиреоз [11].

Мутация гена TSHB, расположенного на хромосоме 1p13.2 вызывает изолированный дефицит тиреотропина, наследуется аутосомно-рецессивно, отвечает за синтез β-цепи тиреотропина [12]. Два разных гена, THRA и THRB, кодируют тиреоидный рецептор, и оба гена продуцируют множество его изоформ посредством альтернативного сплайсинга [12].

Ген TRHR на хромосоме 8q24 кодирует тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH). Это небольшой нейропептид, широко распространен в центральной и периферической нервной системе, а также во экстраневральных тканях. Пептид синтезируется в гипоталамусе и транспортируется портальной сосудистой системой в переднюю долю гипофиза, где он действует на тиреотропные и лактотропные клетки, способствуя секреции ТТГ и пролактина соответственно. Рецептор тиреотропин-рилизинг-гормона представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который активирует путь трансдукции инозитол-фосфолипид-кальций-протеинкиназа C при связывании TRH. Ген TRHR экспрессируется в тиреотропных клетках передней доли гипофиза. Его отсутствие или снижение активности вызывает врожденный гипотиреоз [13].

Ген TBL1X на хромосоме Xp22 является внутренним компонентом комплекса ядерного корепрессора (NCOR). TBL1X также действует как специфический адаптер, который рекрутирует комплекс, конъюгирующий убиквитин/19S протеасому, который опосредует обмен корепрессоров. Мутация в гене TBL1X приводит к врожденному гипотиреозу [14].

Ген IRS4 на хромосоме Xq22 - рецептор инсулина (INSR) представляет собой тирозинкиназу, которая фосфорилирует клеточные субстраты, когда она активируется связыванием инсулина (INS). В исследованиях [15] у пациентов мужского пола из 5 неродственных семей с центральным гипотиреозом выявили гемизиготность по мутациям гена IRS4. Женщины-носители не пострадали, хотя объем щитовидной железы и уровень свободного Т4 у них были в нижней половине референсного интервала.

Гены из группы PAX кодируют семейство транскрипционных факторов, которые необходимы для формирования нескольких тканей из всех зародышевых листков эмбриона млекопитающих. В органогенезе они участвуют в запуске ранних событий клеточной дифференцировки. В щитовидной железе работа гена PAX8 необходима для образования фолликулярных клеток, продуцирующих тироксин, которые имеют энтодермальное происхождение. Ген PAX8 вызывает врожденный гипотиреоз, обусловленный дисгенезией/агенезией или гипоплазией щитовидной железы, картирован на хромосоме  2q14.1 [16]. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно [17]. Некоторые авторы предполагают связь влияния данного гена с материнской аутоиммунизацией щитовидной железы [8].

Ген FOXE1 кодирует фактор транскрипции щитовидной железы 1. Ген картирован на хромосоме 9q22.33, его мутация вызывает синдром Бэмфорта-Лазара и немедуллярный рак щитовидной железы. FOXE1 принадлежит к большому семейству транскрипционных факторов, участвует в органогенезе щитовидной железы. В ходе органогенеза происходит дорсо-каудальная миграция срединного энтодермального зачатка, который образуется из задней области дна глотки. Функциональная дифференциация при экспрессии тиреоглобулина происходит в клетках щитовидной железы (TFC) после миграции. Это указывает на то, что миграция и функциональная дифференцировка могут исключать друг друга. Три фактора транскрипции, TTF1 (NKX2-1), TTF2 и PAX8 присутствуют с самого начала морфогенеза щитовидной железы. TTF2 (также экспрессируется в большей части энтодермы передней кишки в краниофарингеальной эктодерме) временно экспрессируется в этих участках с 8-13 эмбрионального дня. Исследователями De Felice et al. [18]  показано, что мРНК, кодирующая TTF2, подавляется в предшественниках TFC после их миграции и непосредственно перед их дифференцировкой. Авторы De Felice et al. предположили, что TTF2 участвует либо в стимулировании процесса миграции, либо в подавлении дифференциации TFC до тех пор, пока не произойдет миграция [18]. Таким образом было предсказано, что отсутствие TTF2 приведет к изменению миграции зачатков щитовидной железы и/или преждевременной функциональной дифференцировке [18].

Ген NKX2-1 кодирует фактор транскрипции, который экспрессируется во время раннего развития областей щитовидной железы, легких и переднего мозга, особенно базального отдела мозга, ганглии и гипоталамус [19].

Таким образом, развитие щитовидной железы контролирует сложная совместная работа нескольких генов. Понимание процессов взаимодействия этих генов позволит разрабатывать более эффективные патогенетически обоснованные методы лечения врожденного гипотиреоза.

Однако в настоящий момент в клинической практике не проводится ДНК-диагностика генетических дефектов при врожденном гипотиреозе, и диагноз ставится лишь на основании уровня содержания тиреоидных гормонов в крови. Благодаря внедрению неонатального скрининга удается своевременно диагностировать врожденный гипотиреоз. При этом этиологические причины развития врожденного гипотиреоза и агенезии щитовидной железы остаются в каждом клиническом случае неизвестными. Анализ функциональной активности генов, участвующих в развитии и работе щитовидной железы может помочь в разработке более эффективных методов лечения врожденного гипотиреоза.

Заключение

Данный случай демонстрирует клиническую картину врожденного гипотиреоза и подтверждает необходимость неонатального скрининга. Учитывая стертую клиническую картину, только раннее определение уровня тиреоидных гормонов позволило вовремя начать заместительную терапию, что, безусловно, имеет важное значение для дальнейшего умственного и физического развития ребенка. Несмотря на отсутствие в настоящий момент обязательной подтверждающей ДНК-диагностики следует все же рассматривать такую возможность для лучшего понимания этиопатогенетических механизмов формирования врожденного гипотиреоза и разработки эффективных методов лечения врожденного гипотиреоза.