КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ БОЛЕЗНИ КУГЕЛЬБЕРГА-ВЕЛАНДЕРА (СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ III ТИПА)

Введение

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга [1]. Выделяют 0, I, II, III и IV типы СМА [2]. Ювенильная форма СМА относится к III типу, к ее возникновению приводят мутации в теломерной копии 5 хромосомы (5q) [3].

Распространенность проксимальной спинальной мышечной атрофии составляет 1 на 6000-10000 новорожденных [4]. Данные по распространенности заболевания в Российской Федерации отсутствуют. Частота носительства заболевания – 1/40-1/50 в популяции в целом [3]. По данным ФГБНУ МГНЦ имени академика Н. П. Бочкова частота носительства мутации в гене SMN1 в России – 1/36 человек и расчетная частота рождения ребенка со СМА 1 на 5184 новорожденных [5].

Клинически СМА проявляются слабостью, атрофией и фасцикуляциями в мышцах. В большинстве случаев наблюдается симметричная слабость проксимальной мускулатуры, и лишь для редких вариантов характерно поражение дистальных мышц, асимметричное поражение или вовлечение бульбарной мускулатуры.  Нарушений чувствительности, пирамидных знаков нет [6].

СМА III типа (болезнь Кугельберга- Веландер) начинается в возрасте 2-17 лет. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Заболевание в большинстве случаев прогрессирует медленно. Многие больные доживают до взрослого возраста, сохраняя способность к самостоятельному передвижению, и имеют нормальную продолжительность жизни, но некоторые утрачивают способность к передвижению в подростковом возрасте. Тяжелые осложнения в виде дисфагии и слабости дыхательных мышц наблюдаются редко [7].

Клинический пример

Клинический случай пациентки, И., 36 лет, которая в феврале 2023 г. была госпитализирована в неврологическое отделение клиники нервных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России) для уточнения диагноза и симптоматического лечения (информированное согласие пациентки было получено).

Жалобы: слабость в ногах и руках в проксимальных отделах, больше в ногах, слабость в спине. При физической нагрузке возникают судороги в ногах, руках, теле, после чего возникает ноющая боль в теле, которую облегчает горячая ванна. При ходьбе возникают падения из-за слабости в ногах. Дрожание в руках, ногах при физической нагрузке. Подергивания в мышцах всего тела. Чувство нехватки воздуха после физической нагрузки, при подъеме на второй этаж. Проще спускаться по лестнице, чем подниматься.

Анамнез: установлено, что с 7 лет стала уставать на уроках физкультуры, но к врачам не обращались. В 5 классе после летних каникул не смогла сделать приседания, из положения "сидя" поднималась с помощью рук. Обратились к неврологу. Консультировалась у невролога, был заподозрен диагноз: Миопатия. Ежегодно проходила лечение в неврологическом отделении Ивано-Матренинской детской клинической больнице (г. Иркутск). Выставлен диагноз: Миопатия Эрба-Рота. Генетическое обследование не проводилось. Биопсия мышц не проводилась. Наблюдалась у детского невролога по месту жительства, периодически проходила амбулаторное лечение: эссенциале, витамины группы В, Е, актовегин, милдронат. Наблюдался незначительный эффект от лечения. Со слов пациентки две родные сестры страдают подобными проявлениями, "слабая физическая подготовка". Обследована одна родная сестра пациентки, выявлены клинические признаки подобного нервно-мышечного заболевания. Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование сестры. В феврале 2021 года перенесла COVID-19, после чего появилась одышка, стала быстрее уставать, но с данными жалобами к врачу не обращалась. Также, стала отмечать усиление слабости в ногах, стала часто падать из-за слабости при обычной физической нагрузке. Обратилась к неврологу в поликлинику, после осмотра рекомендовано стационарное лечение. В сентябре 2021 года хотела сдать экзамен на водительские права, при прохождении медицинского осмотра было отказано в выдаче положительного медицинского заключения из-за диагноза: Миопатия. Тогда больная по собственной инициативе прошла электронейромиографию (ЭНМГ) 15.11.2022 г: При игольчатой электромиограмме (ЭМГ) (nn. tibialis dex. et sin.) зарегистрирована спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций; амплитуда и длительность потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) повышена; амплитуда интерференционного паттерна с разрежением кривой, что характерно для нейрогенного процесса.

В феврале 2023 г. впервые госпитализирована в неврологическое отделение клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России.

Физикальное исследование: Температура - 36,5. Рост - 154 см. Вес - 50 кг. Индекс массы тела - 21,08. Состояние пациента удовлетворительное. Сознание: ясное. Положение больного: активное. Тип конституции:  нормостеник. Осанка: незначительно выраженный сколиоз поясничного отдела позвоночника. Оценка состояния кожных покровов и видимых слизистых оболочек: телесного цвета, обычной влажности, без патологических высыпаний. Состояние подкожно-жировой клетчатки: нормальное, псевдогипертрофии мышц голеней. Наличие пастозности, отеков нет. Результаты пальпации лимфатических узлов: не пальпируются. Варикозное расширение вен: нет. Щитовидная железа в пределах нормы. Форма грудной клетки: нормальная. Деформация грудной клетки: нет. Тип дыхания грудной. Частота дыхательных движений - 17. Насыщение крови кислородом (сатурация) - 99%. Одышка незначительная при ходьбе. Результаты аускультации легких: дыхание проводится по всем отделам. Хрипов нет. Результаты  перкуссии и аускультации сердца: перкуторно границы сердца не изменены. Аускультативно: тоны сердца ритмичные, ясные, патологических шумов не определяется. Частота сердечных и пульса - 63 ударов в минуту. Пульс ритмичный. Артериальное давление (АД) – 110/70 мм. рт. ст. Язык чистый, влажный. Живот обычной формы. Результаты пальпации органов брюшной полости пальпация органов брюшной полости: безболезненна. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Перкуторно границы селезенки в пределах нормы. Пальпация кишечника: безболезненная. Осмотр поясничной области: патологических изменений не определяется. Пальпация почек: область проекции почек внешне не изменена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Диурез в пределах нормы. Оценка характера системы мочеиспускания: со слов пациента свободное, не затруднено, произвольное, безболезненное. Оценка характера стула и кратности дефекации: со слов пациента нормальный, оформленный, без патологических включений, 1-2 раза в день. Наличие симптомов раздражения брюшины: не определяются. Наличие менингеальных симптомов: не определяются.

Неврологический статус: 1 пара - обоняние норма. II пара - зрение норма. II, IV, VI пары - зрачки круглые, средней величины, D=S, движение глазных яблок в полном объеме. Зрачковые реакции на свет: живые. Зрачковые реакции на конвергенцию: живые. Зрачковые реакции на аккомодацию: живые. Птоз: нет. Косоглазие: нет. Диплопия: нет. V пара - точки выхода тройничного нерва безболезненные. Чувствительность на лице сохранена. Жевательную мускулатуру напрягает  достаточно. Вкус на языке не изменен. VII - лицо симметричное. Функция мимической мускулатуры достаточная. VIII - слух сохранен. Нистагма нет. Головокружение: нет. IX, X - голос не изменен. Глотание не нарушено. Дужки мягкого неба стоят симметрично, при фонации подвижны. Глоточный рефлекс сохранен. XI - движения головы  не ограничены. Плечи поднимает одинаково с обеих сторон. XII - язык по средней линии. Атрофия мышц языка нет. Фасцикуляция мышц языка: есть. Рефлексы орального автоматизма: нет. Объем активных движений в руках не ограничен. Объем активных движений в ногах не ограничен. Верхняя Проба Барре: отрицательная с обеих сторон. Нижняя Проба Барре: положительная с обеих сторон. Сила в руках в проксимальных отделах: 4 балла с двух сторон. Сила в руках в дистальных отделах: 4.5 балла с двух сторон. Сила в ногах в проксимальных отделах: 3 балла с двух сторон. Сила в ногах в дистальных отделах: 4 балла с двух сторон. Тонус мышц в конечностях – в руках гипотонус, в ногах гипотонус. Псевдогипертрофия икроножных мышц. Движения в шейном отделе позвоночника не ограничены. Карпорадиальные рефлексы: не вызываются. Рефлексы с бицепса: резко снижены, равные. Рефлексы с трицепса: не вызываются. Коленные рефлексы: не вызываются. Ахилловы рефлексы: не вызываются. Подошвенные рефлексы: не вызываются. Брюшные рефлексы: вызываются, равные, умеренные. Стопные патологические рефлексы: нет. Кистевые патологические рефлексы: нет. Клонусы стоп: нет. Менингеальные симптомы: нет. Болевая чувствительность не изменена. Температурная чувствительность не изменена. Глубокие виды чувствительности не изменены. Вибрационная чувствительность не изменена. Мышечно-суставное чувство не изменено. Пальце-носовая координационная проба: выполняет удовлетворительно, с двух сторон, тремор пальцев вытянутых рук. Пяточно-коленная координационная проба: выполняет затрудненно из-за пареза, с обеих сторон. Атаксия: нет. Поза Ромберга: покачивается, из позы не выходит. Походка утиная. Адиадохокинеза нет. Незначительно выраженный сколиоз поясничного отдела позвоночника. Пальпация позвоночника по остистым отросткам безболезненна. Дефанс мышц спины: нет. Пальпация окципитальных точек безболезненна. Симптомы натяжения отрицательные. Вегетативный статус: влажность кожи в пределах возрастной нормы, ортостатическая проба - пульс относительно замедлен, дермографизм розовый, тип реакции сердечно-сосудистой системы  на физическую нагрузку – гипертонический, влажность кожи в пределах возрастной нормы, гипергидроз дистальный, сальность кожи нормальная. Расширенная шкала моторных функций HFMSE – 57 баллов [8]. Симптом Говерса положительный.

Дополнительное обследование.

Креатинфосфокиназа - 386.00 МЕ/л, референтное значение для женщин 26.00 – 140.00 МЕ/л (26.01.2023).

При проведении игольчатой ЭМГ 28.03.2023 г. (m. Deltoideus dextra): зарегистрирована спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций; амплитуда и длительность ПДЕ повышена; полифазия ПДЕ незначительная, амплитуда интерференционного паттерна с разрежением кривой - характерно для нейрогенного процесса. При игольчатой ЭМГ (m. Tibialis anterior sinistra): зарегистрирована спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций, положительных острых волн; амплитуда и длительность ПДЕ повышена; полифазия ПДЕ умеренная, турно-амплитудный анализ со смещением «облака» в сторону высоких амплитуд и низких частот - характерно для нейрогенного процесса (рис. 1).

Рис. 1. ЭМГ пациентки И., 36 лет

Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, 29.03.2023 г. Показатель жизненной ёмкости лёгких ЖЕЛ 81%. Показатель объема форсированного выдоха ОФВ1 99%. ОФВ1/ФЖЕЛ 92,4. Заключение: нормальная спирометрия.

Компьютерная томография позвоночника (один отдел), 29.03.2023 г. Заключение: Дегенеративно-дистрофические изменения пояснично-крестцового отдела позвоночника. Умеренная сколиотическая деформация поясничного отдела позвоночника. Ретропсевдоспондилолистез L3, 1 ст. МСКТ- картина дорзальной равномерной протрузии межпозвонкового диска L5-S1. Камень правой почки.

Генетический анализ на выявление спинальной мышечной атрофии.

Анализ наличия экзона 7 генов SMN1/SMN2 (03.02.2023). Зарегистрировано отсутствие сигнала, соответствующего экзону 7 гена SMN1.

Поиск делеций в гене SMN1(07.02.2023). В результате исследования у пробанда зарегистрирована делеция экзонов 7-8 гена SMN1 в гомозиготном состоянии. Делеция экзонов 7-8 гена SMN1 в гомозиготном состоянии является причиной проксимальной спинальной мышечной атрофии 5Q.

Определение числа копий генов SMN1, SMN2 (21.02.2023). В результате исследования зарегистрировано n=0 копий экзонов 7-8 гена SMN1, n=4 копии экзонов 7-8 гена SMN2, что подтверждает диагноз спинальной мышечной атрофии 5Q III типа.

Лечение: цитипигам 1 драже 3 раза в сутки, мексидол, 4,0 мл на 200,0 мл физиологического раствора внутривенно капельно №8, кортексин 10 мг на 2,0 физиологического раствора внутримышечно № 8, ЛФК и физиолечение. Субъективно сохраняется слабость в ногах и руках в проксимальных отделах, больше в ногах, слабость в спине. На фоне лечения отмечает некоторую стабилизацию состояния, в настоящее время при привычной физической нагрузке не возникают судороги в ногах, руках, теле, нет дрожания в руках и ногах, не появляется чувство нехватки воздуха после физической нагрузки, боль в теле не беспокоит, головная боль на момент осмотра не беспокоит. Пациентка выписана под диспансерное наблюдение у специалистов по месту жительства, с контролем уровня КФК.

Рекомендовано: продолжить амбулаторно прием капсул тиоктовой кислоты 600 мг утром до 3 месяцев. Курсы тиоктовой кислоты 1-2 раза в год.  Курсом ипидакрин 20 мг 3 р/д до 2 месяцев.  Курсы ипидакрина несколько раз в год с перерывом между курсами в 1-2 месяца. ЛФК регулярно. Курсы физиотерапии, массажа при отсутствии противопоказаний 1-2 раза в год. Гиполипидемическая диета. Контроль КФК амбулаторно через 6 месяцев, исследование уровня 25-ОН витамина Д. Консультация генетика.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует достаточно поздний этап верификации диагноза СМА. Особенностью случая является относительно благоприятный тип течения заболевания с дебютом после 18 месяцев (СМА III типа). Первые проблемы в двигательной сфере появились в школьном возрасте. Больная клинически неоднократно обследовалась и была правильно определена группа патологии – нервно-мышечные заболевания. Клиническая картина в значительной степени мимикрировала миопатию Эрба-Рота. Относительно мягкий характер заболевания, отсутствие внедрения в рутинную клиническую практику молекулярно-генетического исследования не способствовали четкой верификации нозологии. Проведенная впервые ЭМГ в 2022 году выявила наличие спонтанной активности в виде потенциалов фибрилляций. С этого момента в диагностический алгоритм было включено молекулярно-генетическое исследование [2, 9, 10]. Подтвержденный диагноз СМА III типа согласно клиническим рекомендациям предусматривает проведение патогенетической терапии с назначением препарата нусинерсена [3, 9, 10].

Учитывая наличие генетически подтвержденной спинальной мышечной атрофии, которая носит неуклонно прогрессирующий  жизнеугрожающий характер, незначительную сколиотическую деформацию, фертильный возраст, с целью предотвращения прогрессирования заболевания, стабилизации двигательных функций, сохранения самообслуживания показано постоянное длительное патогенетическое лечение по жизненным показаниям. Предпочтителен препарат нусинерсен, 12 мг интратекально, по схеме. Больная направлена в специализированный центр для проведения патогенетического лечения. Пациентка продолжает находиться под динамическим наблюдением в клинике нервных болезней ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России.

Заключение

У лиц молодого возраста с клинически выставленным диагнозом нервно-мышечного заболевания или подозрением на таковое проведение генетического обследования является обязательным. В частности, при проведении дифференциального диагноза со спинальной мышечной атрофией должно проводиться молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SMN1. Верификация диагноза позволяет выбрать правильную тактику лечения и проводить патогенетическое лечение, что способствует стабилизации состояния и улучшению прогноза у таких пациентов. Также необходимо генетическое тестирование сиблингов пациента с нервно-мышечным заболеванием для выявления у них подобных мутаций.