Введение

Термин POEMS-синдром был предложен Bardwick P.A. et al. в 1980 году и представляет собой аббревиатуру, образованную из первых букв английских названий наиболее частых симптомов заболевания: Polyneuropathy – полинейропатия; Organomegaly – органомегалия; Endocrinopathy – эндокринопатия; M protein – М-градиент; Skin changes – кожные изменения [1]. Однако в сокращении не получили отражения многие другие, нередко встречающиеся, важные признаки этой патологии. Несмотря на эти ограничения, данный термин практически вытеснил более ранние названия заболевания (синдром Crow-Fukase, болезнь Takatsuki).

Еще в 1956 году R.S. Crow описал двух больных с плазмоцитомой, у которых имелась тяжелая полинейропатия в сочетании с рядом других признаков, включающих лимфаденопатию, пигментацию кожи, симптом белых ногтей, значительное снижение массы тела. Выявленные симптомы были расценены автором как паранеопластические проявления, связанные с плазмоцитомой [2].

В 1974 году K. Takatsuki et.al. описали ассоциацию миеломы с эндокринопатией, гиперпигментацией кожи. Они впервые заявили, что подобное сочетание может быть новым синдромом и в связи с частым выявлением данного симптомокомплекса у жителей японских островов, предложили название – японская системная болезнь. Однако, по результатам более поздних исследований, частота встречаемости данного синдрома в других этнических группах оказалась сопоставимой с распространенностью у японцев [3].

Патогенез и этиология POEMS-синдрома мало изучены. По данным ряда авторов, в основе патогенеза лежит цитокиновая реакция. У пациентов с POEMS-синдромом отмечено значимое повышение IL-1 (интерлейкина-1), TNF-α (фактора некроза опухоли), и IL-6, VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов) [4]. Избыток VEGF стимулирует высокую пролиферативную активность эндотелиоцитов, эндотелиоз, на фоне которого возможно развитие микротромбозов, что приводит к системности проявлений заболевания [5,6]. Высокая пролиферативная активность IL-6 способствует развитию тромбоцитоза, остеосклероза, изменений в лимфатических узлах, увеличению продукции АКТГ (адренокортикотропного гормона), что может привести к гиперпигментации [6]. В качестве вероятной причины запуска цитокиновой реакции рассматривают вирус герпеса человека 8-го типа [5,6].

Средний возраст дебюта POEMS-синдрома – 40-60 лет [6], течение медленное, но неуклонно  прогрессирующее. Как правило, одним из первых клинических проявлений заболевания является дистальная полинейропатия с преобладанием моторных нарушений в нижних конечностях, приводящая к развитию вялых дистальных парезов, снижению двигательной активности пациента, вплоть до полной обездвиженности [7].  Пациенты часто предъявляют жалобы на парестезии, онемение в стопах, которые по мере развития заболевания прогрессируют и становятся выраженными.

Моноклональная плазмоклеточная пролиферация – второй по частоте после полинейропатии  (95-100%) симптом заболевания. Но с учетом наличия отрицательного  М-градиента у большинства пациентов с POEMS-синдромом [8]  (ввиду крайне низкого уровня моноклональной гаммапатии при этой патологии), рекомендовано проведение более чувствительного диагностического метода (электрофореза белков плазмы с иммунофиксацией).

Органомегалия встречается у половины пациентов и чаще всего представлена гепатоспленомегалией и лимфаденопатией (чаще генерализованной) [9].

К проявлениям эндокринопатии относят: эректильную дисфункцию у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин, гинекомастию, гипотиреоз, надпочечниковую недостаточность, гиперпаратиреоз [10].

В половине случаев встречаются кожные изменения в виде гиперпигментации пальцев, склеротических изменений, акроцианоза, ангиоматоза кожи [11].

Из дополнительных симптомов следует отметить отеки (периферические отеки конечностей, асцит, гидроторакс, гидроперикард), очаги деструкции в костной ткани (остеосклеротические изменения), тромбоцитоз, очаги пневмосклероза, невыраженную протеинурию, микрогематурию, лихорадку неясного генеза, потерю веса [12].

Диагностические критерии POEMS-синдрома подразделяют на большие (полинейропатия, моноклональная плазмоклеточная пролиферация, склеротические изменения костей, повышение VEGF) и малые (органомегалия, увеличение внесосудистого объема жидкости, эндокринопатии, кожные изменения, отек диска зрительного нерва, тромбоцитоз). Диагноз является достоверным при наличии не менее трех больших критериев (причем полинейропатия и моноклональная плазмоклеточная пролиферация являются обязательными) и одного малого [13].

Клинический пример

Пациент А., 42 лет, житель Республики Бурятия. Считает себя больным с октября 2015 г., когда впервые появились покалывание и онемение в стопах. Пациента беспокоили онемение нижних конечностей, периодическая боль в спине. Обращался к неврологу по месту жительства. Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) поясничного-крестцового отдела позвоночника.  Выявлен остеосклероз позвонка LIII. Лечился с диагнозом дорсопатия поясничного отдела позвоночника без существенного эффекта.

С апреля 2016 г. отмечал постепенно нарастающую слабость в ногах, изменилась походка, в мае 2016 года возникли отеки нижних конечностей. Проходил всестороннее обследование в Республиканской клинической больнице им. Н.А. Семашко в г. Улан-Удэ. С июня 2016 г. по данным ультразвукового исследования (УЗИ) определялся небольшой выпот в перикарде в левой плевральной полости. Тогда же фиксировались отеки на ногах, повышение показателя ревматоидного фактора (РФ), а также медиастинальная, подмышечная лимфаденопатия, очаговые образования тел позвонков грудного отдела, очаговые образования средней доли правого легкого (лимфоузел, очаговый пневмосклероз) по данным МРТ. В общем анализе крови фигурировал тромбоцитоз 500-650×109/л. В августе 2016 г. у пациента развился острый коронарный синдром, по данным коронарографии определен стеноз огибающей артерии до 70%, проведено стентирование. В октябре 2016 г. ревматологом по месту жительства выставлен диагноз: системная склеродермия, синдром Шегрена. Проконсультирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в октябре 2016 г. Исследовались специфические маркеры склеродермии: анти-scl-70, анти-Цетром А, АЦЦП, РФ, анти- Ro/SS-A. Получены отрицательные результаты, ревматологический диагноз был снят.

В январе 2017 г. впервые обратился в неврологическое отделение клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России с жалобами на слабость, онемение, покалывание в ногах, преимущественно в дистальных отделах, отеки нижних конечностей до середины голеней, изменение походки, общую слабость. Больной обследован: выявлены тромбоцитоз 554-636×109/л, повышение С-реактивного белка (СРБ) до 45,7 мг/л, повышение глобулинов альфа-1, альфа-2, гамма-глобулинов, по данным электронейромиографии (ЭНМГ) выявлены признаки демиелинизирующего поражения моторных и сенсорных волокон нервов нижних конечностей. Выставлен диагноз: Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, периферический квадрипарез, легко выраженный в руках, выраженный в дистальных отделах ног. Проведено лечение: метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно №5, иммуноглобулин человеческий 400 мг/кг 25000 мг в/в капельно №5. Отмечена положительная динамика: отеки уменьшились, несколько улучшилась ходьба, при выписке рекомендован прием таблетированного преднизолона в дозе 60 мг/сутки в течение 1,5 месяцев с постепенной отменой под наблюдением врача поликлиники.

В июле 2017 г. пациент повторно поступает в неврологическое отделение клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России с ухудшением. Жалобы: слабость в ногах наросла, стал ходить с опорой на трость, дистальные отделы ног похудели, возобновились отеки до середины голени, стал периодически падать при ходьбе за счет парезов ног, появилась потливость стоп, ладоней, общая слабость, покалывание, онемение в кистях. По результатам проведенного обследования выявлены: тромбоцитоз 695×109/л, в общем анализе мочи выявлен белок 0,02 г/л. По данным ЭНМГ от 13.07.2017 г. обнаружены признаки грубого демиелинизирующего поражения моторных и сенсорных волокон нервов нижних конечностей. Проведено лечение: метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно №5. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения отеков и улучшения ходьбы.

В сентябре 2017 г. осмотрен гематологом в г. Улан-Удэ. Выставлен диагноз: Хроническое миелопролиферативное заболевание? Тромбоцитемия? Носитель полиморфизма генов в гетерозиготной форме (IТGA2), по гемозиготному типу АI1). Рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля. В октябре 2017 года по месту жительства больному проведена трепанобиопсия: выявлены признаки, характерные для эссенциальной тромбоцитемии.

В декабре 2017 г. больной в третий раз поступил в неврологическое отделение Клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России с жалобами на ухудшение состояния: наросла слабость в нижних и верхних конечностях, больше выраженная в дистальных отделах конечностей, передвигался при помощи трости, бывали падения из-за слабости в ногах, чувствительные нарушения в стопах и кистях, общая слабость, выявлены отеки нижних конечностей, имелось затруднение дыхания, чувство нехватки воздуха в горизонтальном положении, произошла потеря веса (до 6 кг за месяц), отмечал осиплость голоса. Неврологический статус: легкая дисфония (грубость, приглушенность голоса), снижен глоточный рефлекс, резко снижен кашлевой рефлекс. Объём активных движений ограничен в дистальных отделах конечностей за счет парезов. Мышечный тонус в конечностях слегка снижен. Сила мышечных групп: в руках в проксимальных отделах – 5 баллов, в дистальных отделах – 4 балла; в ногах в проксимальных отделах – 3,5 балла, в дистальных отделах – 1 балл, до степени плегии в мышцах разгибателях стоп. Избирательных амиотрофий нет. Сухожильные рефлексы с конечностей не вызываются.  Болевая гипестезия по полиневритическому типу в ногах.

По результатам методов дополнительного исследования выявлена легкая анемия, лимфоцитоз, лейкопения, гипопротеинемия, альбумины снижены, гипергаммаглобулинемия, повышение СРБ, эритроцитурия, бактериурия, лейкоцитурия. При проведении эхокардиографии выявлен гидроперикард, УЗИ органов брюшной полости – асцит, двухсторонний гидроторакс. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки имеется двухсторонняя застойная пневмония, лимфаденопатия медиастинальная и подмышечная, абдоминальная, гепатоспленомегалия, множественные остеосклеротические образования тел позвонков грудного отдела позвоночника, грудины (больше данных за эностозы).

Через 4 дня от момента поступления развилось значительное ухудшение состояния – появилось повышение температуры тела до 37,5-38 °С, наросла одышка, усилились отеки (отеки лица, рук, ног до уровня верхних третей бедер). Пациент был переведен в палату интенсивной терапии и реанимации (ПИТиР), интубирован, переведен на искусственную вентиляцию легких в связи с грубыми дыхательными нарушениями. 

В условиях ПИТиР проведено обследование. В анализах крови: анемия легкой степени, СОЭ – 33 мм/ч, тромбоциты в норме, гипопротеинемия, незначительное повышение Д-димера.

ЭНМГ: грубое поражение моторных и сенсорных волокон нервов нижних и верхних конечностей. Грубое поражение моторных волокон диафрагмальных нервов с двух сторон (парез диафрагмы).

Получены отрицательные результаты в рамках поиска аутоиммунного процесса (антитела к ганглиозидам, антистрептолизин-О, РФ, антиядерные антитела, антитела к двухспиральной ДНК), онкологического процесса (онкомаркеры, проведены фибробронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, УЗИ органов брюшной полости, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, МСКТ органов грудной клетки) и туберкулезного процесса (исследована мокрота на предмет микобактерий методом полимеразной цепной реакции).

По результатам УЗИ щитовидной железы выявлена шейная лимфаденопатия с обеих сторон, по результатам УЗИ паховых лимфоузлов – признаки умеренной паховой лимфаденопатии с обеих сторон.

Отмечалось повышение белка сывороточного амилоида до 340,00 мг/л (при норме менее 6,4 мг/л). Однако, гистологическое исследование кожи области живота, слизистой желудка и бронхов с окраской конго красным не выявили отложений амилоида.

Определение белковых фракций методом электрофореза выявило лишь повышение глобулинов альфа-1, альфа-2, гамма-глобулинов. А электрофорез белков с иммунофиксацией позволил выявить в зоне гамма-глобулинов гомогенную фракцию, которая была идентифицирована как PIgG lambda тип, что позволило сделать вывод о наличии моноклональной секреции (парапротеинемии) у данного пациента.

Проведено лечение: метипреднизолон 1000 мг в/в капельно №7, оксигенотерапия, антибиотикотерапия (эртапенем, ванкомицин, метронидазол, флуконазол), диуретическая терапия (фуросемид, спиронолактон), коррекция гипопротеинемии и кислотно-щелочного равновесия.

На фоне проведенного лечения отмечалась положительная динамика: появились рефлексы с сухожилия бицепса, улучшился кашлевой рефлекс, наросла сила в кистях, снова мог совершать минимальные движения в стопах, лучше стал дышать, значительно уменьшились отеки.

Пациент повторно проконсультирован гематологом Иркутской областной клинической больницы, выставлен диагноз: POEMS-cиндром: вторичная хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, смешанная (моторно-сенсорно-вегетативная) форма, выраженный квадрипарез периферического характера с преобладанием в дистальных отделах нижних конечностей; моноклональная секреция Aλ; остеосклероз  3 и 4 поясничных позвонков; гепатоспленомегалия, медиастинальная и абдоминальная лимфаденопатия, анасарка (гидроторакс, гидроперикард, асцит, периферические отеки); тромбоцитоз в анамнезе; кардиомегалия с диастолической дисфункцией и сохраненной фракции выброса. ХСН IIА, ФК 3. Рекомендовано проведение курсов цитостатической терапии (алкеран, бортезомиб) в условиях гематологического отделения.

В конце декабря 2017 года пациент был экстубирован, переведен в общую палату неврологического отделения, предъявлял жалобы на выраженную слабость в конечностях с преобладанием в дистальных отделах, затрудненное дыхание из-за мокроты, скапливающейся в трахее (сохраняется ослабленный кашлевой рефлекс), общую слабость.

Через несколько дней пациент был переведен в гематологическое отделение Иркутской областной клинической больницы, с рекомендацией продолжить прием гормональной терапии в таблетированной форме: преднизолон 60 мг /сутки через день длительно, до стабилизации состояния, с контролем по выраженности двигательного дефекта.

После проведенной специализированной терапии в условиях гематологического отделения достигнута относительная ремиссия заболевания, положительная динамика, в том числе регресс неврологической симптоматики. Из отделения пациент ушел с опорой на ходунки, с рекомендацией диспансерного наблюдения у невролога и гематолога по месту жительства.

Заключение

Приведенный клинический случай демонстрирует необходимость более широкой информированности врачей разных специальностей о такой патологии, как POEMS-синдром.  Зачастую пациенты с этой нозологией в течение длительного времени наблюдаются с диагнозом полинейропатия неуточненного генеза или хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, не получая адекватной специфической терапии.  В большинстве случаев дебют заболевания происходит с экстраневральных симптомов, таких как гинекомастия [6], гиперпигментация, гипотиреоз, эректильная дисфункция, периферические отеки [14], одышка [15]. В литературе описаны случаи развития POEMS-синдрома у пациентов с ревматоидным артритом [16] и миеломной болезнью [7]. Лабораторные исследования, даже при наличии классической клинической картины заболевания, не всегда показывают ожидаемое увеличение уровня VEGF [17] и наличие моноклональной гиперсекреции [8], что свидетельствует о наличии атипичных форм POEMS-синдрома и требует дальнейшего изучения механизмов патогенеза этого заболевания. Особое значение имеет проведение электрофореза белков плазмы крови с иммунофиксацией, что позволяет выявить в зоне гамма-глобулинов гомогенную фракцию.