Актуальность

Изучение особенностей течения сердечно-сосудистой патологии на фоне сопутствующих заболеваний является актуальной задачей. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни населения, как в целом, так и с сердечно-сосудистыми заболеваниями благодаря современным достижениям медицины [1, 2]. Самыми распространенными ассоциированными состояниями у лиц с сердечно-сосудистой патологией являются сахарный диабет, нарушения ритма сердца, хроническая болезнь почек и хронические заболевания легких [3-6]. На сегодняшний день коморбидные ассоциации при сердечно-сосудистой патологии рассматривается не только как сочетание двух патологий, а как комплекс патогенетических механизмов, влияющих на прогрессирование основного заболевания. В контексте данного утверждения стоит выделить кардиоренальный синдром II типа, являющийся процессом, при котором происходит постепенное формирование хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с длительно существующей сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), кардиомиопатией или клапанными пороками [7]. С учетом неуклонного роста количества пациентов, как с сердечной недостаточностью, так и с ХБП, актуальным направлением является изучение современных механизмов развития данного синдрома и новых методов диагностики.

Цель: Анализ современных литературных данных, касающихся иммунологических аспектов патогенеза и диагностики кардиоренального синдрома типа II.

 Патогенез

На сегодняшний день известно, что в основе развития кардиоренального синдрома типа II у пациентов с длительно существующей сердечной недостаточностью, лежат следующие механизмы:

1) Увеличение венозного давления в центральных сосудах. Сердечная дисфункция вызывает застой крови в венах почек, что ведет к повышению интерстициального давления внутри почек и уменьшению градиента, необходимого для фильтрации.

2) Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатоадреноловой системы (САС): венозный застой, вызывая ишемию почек, стимулирует работу РААС и САС. Это, в свою очередь, способствует росту перфузионного и артериального давления, что приводит к повреждению клубочков, нарушениям в регуляции водно-солевого баланса и избыточной продукции натрийуретического пептида.

3) Дисбаланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией: нарушение равновесия между этими процессами увеличивает нагрузку на сердечную мышцу, усугубляя течение сердечной недостаточности [8, 9] (рис 1.).

Рис. 1. Патогенез кардиоренального синдрома [10]

Fig. 1. Pathogenesis of cardiorenal syndrome [10]

Иммунологические маркеры

Изучение иммунологических аспектов развития кардиоренального синдрома, в частности 2-го типа, в настоящее время имеет ключевое значение, так как провоспалительные цитокины играют ведущую роль в развитии кардиоренального синдрома 2-го типа, наряду с гемодинамическими факторами. Известно, что как ХБП, так и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут приводить к фиброзу, который развивается на фоне длительно персистирующего низкоинтенсивного неинфекционного воспаления. Усиление венозного давления и ухудшение микроциркуляции инициируют митохондриальную дисфункцию. В свою очередь, это влияет на снижение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), нарушению клеточных процессов, развитию склеротических изменениях в почечных клубочках. Этому способствуют нарушения в циклах трикарбоновых кислот, гликолизе и бета-окислении жирных кислот. Кардиоренальный синдром коррелирует с уровнем определенных жиров в крови, объемом талии больного и общим индексом иммунного воспаления (SII) [11, 12]. Длительно существующее воспаление и повреждение почечных канальцев стимулирует миофибробласты, что обуславливает усиленное образование соединительной ткани и уплотнение межклеточного пространства [13, 14].

Для более детального понимания патогенетических механизмов кардиоренального синдрома с точки зрения иммунологических взаимодействий, стоит выделить следующие группы иммуновоспалительных маркеров (рис.2).

Рис. 2. Группы иммуновоспалительных маркеров (рисунок составлен авторами)

Fig. 2. Groups of immunoinflammatory markers (figure compiled by the authors)

Острофазовые маркеры воспаления. Несмотря на достаточно хорошо изученные свойства белков острой фазы в развитии кардиоренального синдрома, в современных литературных источниках приводятся результаты исследований, указывающих на значимую отрицательную корреляцию С – реактивного белка с уровнем альбумина и лимфоцитов (C-reactive protein-albumin-lymphocyte index) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [15]. В проспективном исследовании с участием более 10 000 пациентов, выявлено увеличение частоты смертельных случаев от всех причин у пациентов с ХБП на фоне увеличения значения индекса CTI (индекс С-реактивного белка, триглицеридов и глюкозы). Причем более высокие значения частоты смертельных случаев, наблюдались среди лиц не старше 60-и лет, имеющих высокие значения индекса [16]. В метаанализе, проведенном на 81 пациенте (протокол PROSPERO: CRD42025621594), с участием пациентов с ХБП, отмечается значимое повышение уровней С – реактивного белка, интерлейкина-6, а также высокочувствительного С – реактивного белка, ассоциированное как с неблагоприятными исходами, так и с риском развития сердечно-сосудистых осложнений [17]. Имеющиеся публикации по данным маркерам указывают на важную роль острофазовых цитокинов в развитии ХБП, а также сердечно-сосудистых рисков, однако стоит отметить, что по данным показателям каких-либо референсных значений для пациентов с ХБП, которые могли бы использоваться в реальной клинической практике не выявлено.  Отмечается высокая степень неоднородности между различными исследованиями [18]. В связи с этим необходим анализ свойств маркеров, которые могут демонстрировать не только сам факт связи системного неинфекционного воспаления и ХБП, но и характер данной связи, с возможностью клинического применения. К таким маркерам стоит отнести маркеры вторичного (патологического) ангиогенеза) - процесса неконтролируемого образования новых кровеносных сосудов из уже существующих, приводящему к нарушению нормальной микроциркуляции.

Маркеры вторичного ангиогенеза

Фактор роста эндотелия сосудов A типа (VEGF-A) является белком с проангиогенными свойствами. Участвует в целом ряде процессов, таких как стимуляция ангиогенеза, повышение проницаемости сосудов и капилляров, ремоделировании органов при различных патологиях, в частности ремоделирование миокарда при сердечной недостаточности [19]. В настоящее время свойства данного маркера активно изучаются у больных с сердечной недостаточностью, так как процессы вторичного ангиогенеза тесно связаны с развитием и прогрессированием данной патологии. По результатам метаанализов, касающихся изучения свойств данного цитокина при ХБП, было выявлено, что повышение уровня VEGF-A ассоциировано с риском развития ХБП [20]. Также имеются экспериментальные исследования, указывающие на роль подавления транскрипции генов, связанных с синтезом VEGF-A. Подавление транскрипции сорафенибом, фруктинтинибом либо сунитинибом  значительно уменьшало кальцификацию сосудов [21]. По данным проведенного нами анализа, работ касающихся изучению свойств данного цитокина у пациентов с кардиоренальным синдромом II типа обнаружено не было. Однако, учитывая его значение, как для пациентов с ХБП, так и с ХСН, дальнейшее изучение его свойств выглядит многообещающим.  

Пентраксин-3. Также является маркером вторичного ангиогенеза, однако, в большей степени активизируется при более интенсивном воспалении с активацией макрофагов, интерлейкинов и окисленных липопротеинов [22]. Пентраксин-3 хорошо изучен у пациентов с сердечной недостаточностью. Еще в 2013 году в исследованиях CORONA и GISSI-HF были отмечены статистически значимые ассоциации пентраксина-3 с исходами у пациентов с сердечной недостаточностью [23, 24]. У пациентов с ХБП, по данным метаанализов, маркер также проявил прогностические свойства, более выраженные чем, например, С – реактивный белок, однако исследования, как правило, проводились на пациентах с тяжелым течением ХБП, либо на пациентах, которым проводился гемодиализ [25-27].  

Учитывая прогностическую значимость определения маркеров на ранних стадиях заболеваниях важно изучение новых маркеров, свойства которых могут быть полезными и информативными в данной области. Среди таких маркеров стоит отметить тромбоспондин 1-го и 2-го типа (THBS). Данный матричный гликопротеин является эндогенным ингибитором процессов вторичного (патологического) ангиогенеза. По результатам исследований THBS является регулятором клеточного гемостаза и иммунного ответа. THBS не только вырабатывается в ответ на повреждение, но и обладает ангиогенными свойствами. Интересно отметить, что имеющиеся публикации, касающиеся данного маркера, посвящены мембранной нефропатии. По имеющимся данным, повышенный уровень THBS был выявлен у пациентов с мембранозной нефропатией, вызванной системной красной волчанкой за месяц до гистологической постановки диагноза и ассоциировался с тяжестью заболевания [28, 29]. В небольшом количестве представлены работы, касающиеся использования THBS у пациентов с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом. Уровень маркера коррелировал как с морфофункциональными параметрами, так и уровнем натрийуретического пептида. Стоит отметить, что в исследованиях оценивались пациенты с сохранной фракцией выброса левого желудочка с незначительным повышением уровня N – концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (от 100 пг/мл). Несмотря на компенсированное состояние пациентов маркер имел сильную корреляцию с изучаемыми параметрами, что делает его весьма перспективным для применения у пациентов с кардиоренальным синдромом [30, 31].

Ангиопоэтин 1-го и 2-го типа (ANGPT). Данная группа белков также отвечает за регуляцию процессов ангиогенеза, но в большей степени за регуляцию проницаемости сосудов и капилляров, процессов вазодилатации и вазоконстрикции. Использование данных об уровне ANGPT у пациентов с сердечно-сосудистой патологией является актуальной задачей, в частности, ввиду того, что ANGPT является не только регулятором процессов вторичного ангиогенеза, но и участвует в активации ангиотензин превращающего фермента, процессов регуляции обмена триглицеридов, метаболизме глюкозы [32, 33]. За период 2020-2026 годы нами было обнаружено всего 27 опубликованных в открытой печати работ, посвященных изучению ANGPT у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В этих работах продемонстрирована корреляционная связь ANGPT c уровнем N – концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и функциональным классом сердечной недостаточности [34]. Также имеются данные о полезности определения ANGPT в качестве дополнительной иммунологической методики изучения особенности течения хронической болезни почек [35]. С учетом вышеописанных свойств, данный маркер может быть перспективным для изучения в отношении прогноза у таких больных.

Маркеры фиброза

Галектин ‒ 3. Данный бета ‒ связывающий лектин играет важную роль в целом ряде физиологических и патологических процессах. Наибольший синтез данного цитокина наблюдается в сердце, почках, головном мозге, поджелудочной железе и печени. Галектин-3 является достаточно хорошо изученным маркером. На сегодняшний день известно, что галектин-3 является важным регулятором провоспалительного ответа, активации нейтрофилов, макрофагов, моноцитов, тучных клеток. Галектин-3 может, как ингибировать, так и активировать дифференцировку и рост клеток [36, 37]. Ключевая роль галектина-3, как диагностического и прогностического маркера в изучении хронического неинфекционного воспаления, рассматривается у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, в большей степени -  с ХСН, а также с сердечной недостаточностью, ассоциированной с различными коморбидными состояниями. У пациентов с ХСН галектин-3 рассматривается не только как прогностический маркер, но и как потенциальная терапевтическая мишень в разработке методов подавления неинфекционного системного воспаления, посредством влияния на выработку адреномедуллина [38, 39]. По данным исследований, уровень галектина-3, превышающий 17,7 нг/мл указывает на повышение риска декомпенсации сердечной недостаточности и неблагоприятного исхода [40].   

В отношении пациентов с кардиоренальным синдромом роль галекина-3 изучена не достаточно. Имеются отдельные публикации о повышении его уровня у пациентов с ХБП, однако его прогностическая роль четко не продемонстрирована [41, 42]. В некоторых работах показано большее диагностическое значение уровня скорости клубочковой фильтрации и галектина-3, чем показатели эхокардиографии для пациентов с сердечной недостаточностью и ХБП [43]. Учитывая свойства галектина-3 и тесную связь развития сердечной недостаточности и ХБП, изучение его свойств может быть очень полезным для таких пациентов.

Трансформирующий фактор роста бета ‒ 1 (TGF-β1) - димерный белок, играющий важнейшую роль в ряде биологических процессов. TGF-β1 активизируется при воспалении, регулируя процессы апоптоза, миграции воспалительных клеток, реакцию Т ‒ клеточного иммунитета. TGF-β1 принимает важное участие в процессах фиброза, провоцируя избыточное накопление коллагена в тканях [44, 45]. Имеются данные об участии TGF-β1 в процессах ремоделирования костной ткани, что значительно расширяет использование данного маркера [46].

Роль TGF-β1 у пациентов с сердечной недостаточностью изучается. Уровни TGF-β1 в сыворотке крови пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью были повышены и не изменялись при введении нитратов (по сравнению с интерлейкинами и цистатином-С) [47]. В исследовании с участием 401 пациента с выраженной одышкой и периферическим отеками был отмечен низкий уровень TGF-β1 в сыворотке крови на фоне высокого уровня натрийуретического пептида. По мнению авторов, данные изменения могли быть обусловлены высоким потреблением данного цитокина тканями на фоне острой декомпенсации сердечной недостаточности [48].

В открытых источниках описаны работы, касающиеся оценки TGF-β1 у больных с ХБП. Была обнаружена статистически значимая связь между полиморфизмом TGF-β1 и риском развития ХБП. Генотип ТТ при полиморфизме T/C - 509 T/C был связан с риском ХБП в общей популяции, кавказцев и азиатов [49]. У пациентов с трансплантацией почки был обнаружен повышенный уровень TGF-β1, коррелирующий с дисфункцией. Авторами предложено использовать данный маркер в качестве вспомогательного маркера риска развития дисфункции трансплантата [50]. Представлены результаты исследований, указывающие на наличие связи между уровнем TGF-β1 и морфологическими проявлениями ХБП у пациентов с мочекаменной болезнью, что по указаниям авторов работы может свидетельствовать об индуцировании процессов тубулоинтерстициального фиброза [51]. Стоит отметить, что данные работы являются «точечными» и одномоментными и не дают целостной картины возможности применения TGF-β1 как маркера у пациентов с кардиоренальным синдромом. Однако, учитывая его свойства и характер данной патологии, можно утверждать, что его изучение является актуальным в рамках данного синдрома.

Сывороточный амилоидный компонент P (SAP). Данный белок относится к семейству пентраксинов и также известен как пентраксин-2. Но, в отличие от пентраксина-3, который является маркером вторичного ангиогенеза, SAP рассматривается как важнейший маркер для диагностики амилоидоза и фиброза [52]. Работ, касающихся исследований данного маркера у пациентов с кардиоренальным синромом, нами обнаружено не было. Однако по данным имеющихся публикаций SAP может стать мишенью для лечения заболеваний, сопровождающихся выраженной степенью фиброза: заболевания легких, печени, сердца и почек [53].

Обсуждение

Сочетание ХСН и ХБП в рамках кардиоренального синдрома 2-го типа является широко распространенным состоянием и представляет собой важную медико-социальную проблему. Разработка методов ранней (досимптомной) диагностики прогрессирования сердечной недостаточности является актуальной задачей. Несмотря на общепризнанное значение использования натрийуретических гормонов и стандартной трансторакальной эхокардиографии для таких пациентов, иммунологическая диагностика является перспективным направлением для исследований. Это связано с тем, что результаты измерения натрийуретических пептидов у пациентов с ХБП, ожирением и сахарным диабетом могут быть ложно завышены и не отражать истинной картины заболевания, а использование трансторакальной эхокардиографии, особенно у пациентов с сохранной фракцией выброса левого желудочка, требует достаточно высокого уровня квалификации специалиста, что не всегда может быть обеспечено в амбулаторно-поликлиническом звене [54].

Иммунологическая диагностика на сегодняшний день имеет в «арсенале» огромное количество маркеров, но наиболее перспективными с точки зрения ранней диагностики являются маркеры вторичного ангиогенеза и фиброза. По данным имеющихся исследований их значения могут повышаться на стадиях ранних изменений морфофункциональных параметров миокарда. Однако эти результаты имеют ряд ограничений, являются либо экспериментальными, либо выполнены на пациентах с тяжелым течением сердечной недостаточности. Таким образом, дальнейшее изучение данных маркеров представляются перспективным направлением для диагностики.

Заключение

Сердечно-сосудистая коморбидность на сегодняшний день является важнейшей проблемой в сердечно-сосудистой патологии, являющейся основной причиной смертности во всем мире. Сочетание сердечной недостаточности и ХБП является широко распространенным состоянием, значимо затрудняющим подбор терапии, снижающим качество жизни и ухудшающим прогноз. Важнейшей задачей является своевременная профилактика развития ХБП у пациентов с сердечной недостаточностью. В данном аспекте большим диагностическим потенциалом обладают маркеры вторичного ангиогенеза и фиброза. Изучение маркеров должно выполняться в проспективных исследованиях. Возможно рассмотрение вопроса об использовании их в повседневной клинической практике.