Актуальность

В 2020 году генетике как науке исполнилось 120 лет. Это событие ознаменовалось получением новых знаний  и открытием прорывных технологий в области естественных и гуманитарных наук. Многие проблемы здоровья населения, в том числе связанные с наследственными заболеваниями (моногенные, хромосомные, мультифакториальные, эпигенетические и экспансии тандемных повторов), а также врожденные пороки развития, экологические и социальные болезни обязаны своему более полному научному понимаю именно генетике. Это позволяет разрабатывать новые диагностические, лечебные и профилактические технологии и подходы в современной медицинской науке и практике.

Структура генетики в медицине

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости человека на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном и др. [1].

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью [1,2].

Медицинская генетика включает общую генетику (изучает универсальные проявления наследственности и изменчивости у всех живых организмов, в том числе у человека), клиническую генетику (изучает этиологию, патогенез, клинику, диагностику, лечение и профилактику наследственных болезней человека) и лабораторную генетику (изучает лабораторные методы диагностики наследственных заболеваний человека) [1, 2].

В рамках медицинской генетики развиваются: геномика (изучает геном, как совокупность генов организма), цитогенетика (изучает закономерности наследственности во взаимосвязи со строением и функциями органоидов, в особенности хромосом), молекулярная и биохимическая генетика (изучает изменения ДНК и РНК на молекулярном уровне), иммуногенетика (изучает наследственные факторы иммунитета), генетика развития (изучает процесс реализации генетической информации в ходе индивидуального развития организмов), популяционная генетика (изучает распределение частот аллелей и их изменение под влиянием движущих сил эволюции: мутагенеза, естественного отбора, дрейфа генов и потока генов), фармакогенетика (изучает наследственные основы вариабельности эффектов лекарственных средств и позволяет предсказывать эффективность и безопасность при применении лекарственных средств у пациентов), экологическая генетика (изучает генетические аспекты взаимодействия организма под влиянием среды обитания),  нутригенетика (изучает генетические предрасположенности к заболеваниям с учетом генетических вариаций и потреблением питательных веществ), токсикогенетика (изучает процессы всасывания, распределения и элиминации токсинов) и др. [1, 2, 3].

Возможности современной генетики в медицине

Генетика – наука об основах жизни, закономерностях ее развития, наследственности и изменчивости, информационных кодах, составляющих основу всего живого [2]. Несмотря на активное развитие генетики, на сегодняшний момент это молодая наука, ей всего 120 лет. Официально рождением современной генетики считается 1900 г., год переоткрытия законов Менделя [1]. Хотя основы генетики были заложены задолго до этого, официальный статус генетика получила только после независимых публикации Г. де Фриза, К. Корренса и Э. Чермака с изложением основных законов наследования. На заре своего рождения генетика рассматривалась как наука о наследственности и изменчивости, и только после открытия фундаментальных законов молекулярной биологии стали понятны сущность и место генетики в развитии биологических и медицинских наук [4, 5]. Развитие информационных технологий, оперирующих цифровыми кодами, позволяющими описать и запрограммировать любые процессы с помощью математических символов, позволили сопоставить генетику и информатику и осознать все безграничные возможности генетики [6].

Медицина всегда искала объяснение патофизиологическим процессам в организме и только благодаря генетике появилась возможность более детально объяснить процессы роста, развития, функционирования, нарушения здоровья, старения и смерти организма [1, 2]. Сегодня известно уже около 5000 хорошо описанных наследственных болезней. Генетические базы данных, такие как OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [2] содержат описание более чем 37 тысяч различных наследственных аномалий [1, 2, 3]. И эти клинические описания пополняются каждый день.

Сегодня уже известно, что среди всех причин госпитализации пациентов 20-40 % составляют наследственные заболевания [7]. В странах с развитой системой здравоохранения генетические нарушения определяют: 80 % умственной отсталости [2], 70 % врожденной слепоты [2], 50 % врожденной глухоты [2], 40-50 % самопроизвольных абортов [2] и выкидышей и 20-30 % младенческой смертности [2]. Около 30 % перинатальной и неонатальной смертности приходится на врожденные пороки развития и наследственные болезни с другими проявлениями [1]. Ежегодно рождается 5-5,5 % детей  с наследственными болезнями или врожденными пороками развития [3], часть наследственной патологии манифестирует или диагностируется позже (вплоть до преклонного возраста), либо при ее наличии не диагностируется вовсе [3]. Практически все тяжелые клинические случаи, необъяснимые патофизиологические реакции, заболевания с прогредиентным течением и неэффективной классической терапией смело можно назвать синдромами наследственных заболеваний, либо патологией с наследственной отягощенностью [1]. И все это многообразие патологии можно объяснить с точки зрения генетики. В связи с этим генетику можно назвать фундаментальной клинической дисциплиной с колоссальными возможностями и перспективами терапии.

Некоторые авторы [1, 2, 3] выделяют основные черты современной генетики, такие как точность обобщений и их фундаментальность, объективизация понимания патофизиологических процессов и современных методов исследования, как на организменном, так и на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, популяционно-видовом и биосферном уровнях [2].

С началом международного проекта The Human Genome Project, HGP (проект Человеческий геном) положено начало развитию фундаментальных основ персонифицированной медицины, разработке новых медикаментов и методов лечения [2, 8]. Проект остается крупнейшим международным проектом, когда-либо проводившимся в биологии и медицине [3, 8]. Он начался в 1990 году, под руководством Джеймса Уотсона. В 2000 году был сформирован рабочий черновик структуры генома, к 2003 году было секвенировано 85 % генома человека. Проект был завершён в 2022 году, когда было достигнуто полное секвенирование генома человека [2]. Основной объём секвенирования был выполнен в двадцати университетах и исследовательских центрах США, Великобритании, Японии, Франция, Германии и Китая [1, 8].

Секвенирование генома позволило выйти на качественно новый уровень развития медицины, а именно персонифицированную медицину.

Персонализированная медицина – новая организационная модель построения медицинской помощи пациентам, которая основывается на подборе индивидуальных лечебных, диагностических и превентивных средств, оптимально подходящих по биохимическим, физиологическим и генетическим особенностям организма [9]. Основная ее цель – это персонализация и оптимизация лечения и  профилактики для исключения негативных последствий и осложнений, проявляющихся из-за индивидуальных генетических особенностей. Персонифицированная медицина использует инновационные диагностические методики и таргетные препараты (препараты прицельно воздействующие на патологический очаг без вреда для здоровых клеток организма) [9].

Впервые термин "персонализированная медицина" был использован в качестве названия монографии Кевала Джейна в 1998 году и начал упоминаться в MEDLINE в 1999 году, однако большая часть авторов  связывает "персонифицированную медицину" с фармакогеномикой и фармакогенетикой [10]. "Персонифицированная медицина", основанная на генетических особенностях организма имеет синонимы: ориентированная, подобранная, основанная на генотипе, индивидуализированная или основанная на индивидуальном подходе терапия; информационно обоснованная, системная, геномная (genomic medicine), предсказательная (predictive medicine) или медицина под заказчика (tailored medicine), препараты генетического действия (фармакогеномика, фармакогенетика, фармакопротеомика), комплексное здравоохранение (объединение диагностики, скрининга, профилактики, лечения и мониторинга) [9,10].

Весомым вкладом в развитие персонифицированной медицины является создание генетического паспорта. Методика позволяет не только определить наследственные болезни, но и предрасположенность к развитию некоторых многофакторных и онкологических заболеваний [8,10]. При создании генетического паспорта, возможно предсказание возраста развития заболеваний и планирование профилактических мероприятий. Генетический паспорт позволяет определить национальное происхождение и этнический состав генов (дрейф генов), предрасположенность к определенным видам спорта, способности к науке и искусству, личные качества, особенности реакции на  лекарственные средства, привычки, усвоение витаминов и микроэлементов, а также пищевые пристрастия и особенности метаболизма [11]. Вся эта информация позволяет сделать жизнь индивидуума более качественной и осознанной.

Развитие генетики позволило вывести на новый уровень помощь онкологическим больным. Онкогенетика развивается в нескольких направлениях: донозологическая и ранняя диагностика, фармакогенетика в онкологии и  прогнозирование исходов [12]. С помощью выявления онкогенов можно разрабатывать как профилактические мероприятия, так и на ранних стадиях развития опухолей проводить их диагностику, не теряя времени на анализ развития клинических проявлений заболевания, назначать таргентное лечение [12]. В настоящее время трудно переоценить роль генетики в понимании механизмов возникновения опухолей, диагностики и лечении онкологических заболеваний. Профиль молекулярно-генетических изменений лежит в основе обновленной классификации новообразований человека, идентификация их герминальной мутации является основным этапом лабораторной диагностики наследственных онкологических синдромов, с каждым годом расширяются номенклатура и области применения тестов по выявлению соматических мутаций для выбора персонализированной таргетной терапии в онкологии, все большее значение приобретает участие генетика в консультировании пациентов [12]. Всегда нужно помнить, что любое злокачественное новообразование является генетическим заболеванием.

Индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов известна давно, но с появлением генетики это явление стало возможным объяснить. Фармакогенетика объединила генетику и фармакологию [13]. Впервые связь между индивидуальной реакцией человека на лекарственное средство и генетическим дефектом фермента была установлена для миорелаксанта сукцинилхолина. Позднее аналогичные исследования были проведены для препаратов примахин и изониазид. Особенно бурное развитие фармакогенетика получила после внедрения на рынок препарата warfarin (Wiskonsin Alumni Research Foundation), который показал высокую эффективность по предотвращению тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда. При этом частота геморрагических осложнений на фоне приема препарата достигала 10–16 %, но попытка убрать его из клинической практики привела к существенному росту постинфарктных осложнений [13].

Сегодня установлена полиморфная природа многих ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, и транспортеров, отвечающих за их проникновение и выведение из клеток. Определение активности фермента с помощью генетического типирования является одним из самых простых и эффективных фармакогенетических подходов для коррекции дозы препарата и оптимизации фармакотерапии [14]. Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, часто варьирует в значительных пределах у здоровых людей. В результате этого скорость элиминации лекарства может отличаться в 40 раз [13,14].

Выявление индивидуальных особенностей метаболизма играет важную роль при непереносимости определенных пищевых продуктов (например, молока) и при назначении некоторых лекарственных препаратов (оральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия) [15]. Определение генетической причины индивидуальной чувствительности к препарату позволиляет скорректировать дозу, повысить эффективность терапии и избежать осложнений.

Генотерапия – это метод лечения наследственной патологии, основанный на введении здоровых генов в организм пациента [16]. Генотерапия тесно связана с редактированием генома. В свою очередь редактирование генома – новый генноинженерный метод, применяемый в генной терапии и в исследованиях по функциональной геномике. В основе метода лежит использование специфичных нуклеаз, способных вызывать сайт-специфические изменения генома. Включение, удаление или перемещение фрагментов ДНК в геноме организма можно проводить с помощью специфически спроектированных «молекулярных ножниц», которые по сути являются эндонуклеазами. Всего таких нуклеаз 4 типа: мегануклеазы, нуклеазы с цинковыми пальцами (zinc fingers или ZNF, Kim et al., 1996) [2,17], нуклеазы TALEN (Transcription Activator-like Effector Nucleases, Sanjana et al., 2012) [2,17], и система CRISPR-Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, Cong et al., 2013) [2,17]. Первый метод геномного редактирования появился в 1996 г. и был основан на методе цинковых пальцев. С открытием в 2012–2013 гг. метода генетической инженерии CRISPR/Cas, появились принципиально новые возможности для манипуляций на уровне генома высших организмов. Метод оказался простым и точным при воздействии на заданные участки ДНК, а значит, мог быть использован практически в любой современной молекулярно-биологической лаборатории [2]. С помощью системы CRISPR/Cas можно осуществлять любые изменения генома: включать точечные мутации и новые гены в определенный участок, удалять крупные участки нуклеотидных последовательностей, исправлять или заменять отдельные участки генов [18, 19].

Применение метода CRISPR/Cas в комбинации с клеточными технологиями открывает принципиально новые возможности патогенетического лечения любых болезней человека [20]. Редактирование генома может быть осуществлено на уровне эмбриона, которое позволит избавить его от наследственных болезней. Однако редактирование генома человека является этической проблемой и это  в значительной степени тормозит развитие этого метода [21].

Другое перспективнейшее направление генетики в содружестве с клеточными технологиями – это возможность выращивания органов для трансплантации [22]. Во всем мире ведется работа в этом направлении и уже есть первые успехи.

Так в Техасском университете вырастили легкие человека. А команда ученых из Медицинского центра Колумбийского университета (Columbia University Medical Center, New York) впервые в мире получила функциональное легкое с перфузируемой и здоровой сосудистой системой у грызунов ex vivo [22]. Биоинженеры из университета Мичигана  вырастили кусок сердечной ткани мыши. Израильская биотехнологическая компания Bonus BioGroup, используя трехмерную модель кости, вырастила кости грызунов [22]. Ученые  из Детского медицинского клинического центра в Цинциннати (Огайо) вырастили трехмерные структуры человеческого желудка при помощи эмбриональных стволовых клеток [22]. Японские ученые вырастили глаз в чашке Петри, который содержит все основные слои сетчатки [22]. Корпорация Genentech вырастила простату [22]. Ученые Швейцарии из университета Цюриха (University of Zurich) вырастили человеческие сердечные клапаны из стволовых клеток, найденных в околоплодной жидкости [23]. Ученые из Цюрихского университета (Швейцария) и университетской детской больницы вырастили человеческую кожу с  кровеносными и лимфатическими сосудами [23]. Ученые из австралийского университета Квинсленда вырастили почки из стволовых клеток кожи [23]. Биологи сразу нескольких стран (Японии, Америки и России) заявили о том, что смогли вырастить полноценный аналог печени, способный очищать кровь от токсинов и выполнять другие функции этого органа [23]. Группа американских ученых вырастила человеческие мочевые пузыри, полностью готовые к пересадке, из образцов собственных тканей пациентов [23]. В настоящее время технология выращивания и трансплантации органов крайне ограниченно применяется на людях, однако успехи в этой области чрезвычайно обнадеживающие.

И наконец, генетика позволяет изучать программы развития живого организма, включая старение и смерть, что дает возможность разработать технологии продления активного долголетия. Согласно современным генетическим теориям, старение является результатом накопления критического уровня мутаций в соматических клетках (теория мутаций), либо связана с потерей большей части генетического материала из-за снижения активности теломеразы (теория теломеров), либо с работой определенных генов, программирующих апоптоз (теория запрограммированной смерти). Всего теорий старения насчитывается около 100, и большая часть из них объясняется генетическими механизмами [24].

Весьма популярными теориями являются теории, основанные на лимите Хейфлика. К группе этих теорий относится теломерная теория, выдвинутая А.М. Оловниковым. Он предположил, что старение клетки связано с укорочением при каждом делении теломер хромосом соматических клеток, ввиду отсутствия в них фермента тандем-ДНК-полимеразы (теломеразы). Когда теломеры станут достаточно коротки, ДНК-полимераза потеряет способность реплицировать концы молекулы ДНК. Включается процесс апоптоза – запрограммированного саморазрушения клетки, что объясняет существование предельного числа делений для клеток человеческого организма – 52 деления (число Хейфлика) [24]. Однако А.М. Оловников остановился только на теоретических предположениях, более того чуть позже отказался от своих взглядов. Тем не менее, вдохновивших теорией А.М. Оловникова, Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак открыли механизм ограничения репликации ДНК укорочением теломер и фермент теломеразу, за что в 2009 году им была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине [24]. Теоретические предположения генетики уже сейчас позволяют разрабатывать новые методики лечения и профилактики инволюционных заболеваний человека, продляя активное долголетние.

Заключение

Развитие и внедрение генетических методов в научную и практическую медицину существенно расширяет возможности ученых и врачей. Современное высшее медицинское образование конкурентоспособного специалиста невозможно без получения генетических знаний. Подготовка врача любой специальности требует не только знаний, умений и навыков в области пропедевтики клинической генетики, но и формирования навыков генетического тестирования, в том числе молекулярно-генетического исследования пациента, умений интерпретировать его результаты, проводить диагностику, назначать лечение и контролировать его эффективность.