Введение

Согласно современному определению кардиомиопатии (КМП) – заболевания сердца, при которых имеются структурные и функциональные нарушения сердечной мышцы при отсутствии ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ), клапанных и врожденных пороков сердца, достаточных для того, чтобы вызвать наблюдаемую патологию миокарда [1]. Вместе с тем, КМП могут сосуществовать с ИБС, клапанными пороками и АГ, и их наличие не исключает возможности развития КМП [1].

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) определяется как увеличение толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) с гипертрофией правого желудочка (ПЖ) или без него, которое не может быть объяснено перегрузкой сопротивлением [2], возникающее при отсутствии другого сердечного или системного заболевания, метаболического или полиорганного синдрома, связанного с ГЛЖ [3].

В настоящее время установлено, что ГКМП встречается гораздо чаще, чем предполагалось ранее, выявляется во многих странах, этнических группах и расах и в равной степени поражает оба пола, его клинические и фенотипические проявления и генетический субстрат, по-видимому, существенно не различаются в зависимости от демографических характеристик. Распространенность ГКМП оценивается как 1:200 в общей популяции [4].

Цель настоящего обзора – представить анализ данных современной литературы о роли различных мутаций в развитии ГКМП, вариантах фенотипа и клинического течения, методах диагностики и лечения ГКМП.

Материалы и методы

Обзор выполнен с использованием баз данных PubMed, MEDLINE, РИНЦ за период c 2017 по 2024 гг. В единичных случаях использованы более ранние высокоинформативные публикации. Поиск проведен по следующим ключевым словам: гипертрофическая кардиомиопатия, обструкция выносящего отдела левого желудочка, гены саркомерных белков, внезапная сердечная смерть, диастолическая дисфункция, эхокардиография, магнитно-резонансная томография, септальная миэктомия, алкогольная аблация перегородки.

Результаты

Диагностические критерии ГКМП

У взрослого человека ГКМП характеризуется увеличением толщины стенки ЛЖ 15 мм и более в любом сегменте миокарда, которое не связано с перегрузкой сопротивлением (АГ, аортальный стеноз). Меньшая степень утолщения стенки (13-14 мм) требует оценки других признаков, включая семейный анамнез, генетические данные. Клинический диагноз ГКМП у взрослых родственников первой степени родства пациентов с ГКМП основывается на наличии толщины стенки ЛЖ ≥13 мм [1, 5].

Этиология и патогенез

ГКМП является генетически обусловленной патологией [1, 2, 3, 4, 5].

Была предложена классификация КМП MOGE(S), основанная на 5 признаках, которые включают морфофункциональные характеристики (M), поражение органов (O), генетическую или семейную схему наследования (G), этиологическую аннотацию (E) и дополнительную информацию о функциональном статусе сердечной недостаточности (СН) (S) [6].

В зависимости от наличия положительного семейного анамнеза или положительного генетического теста ГКМП классифицируется на семейную (60 %) и несемейную (40 %) ГКМП [7, 8, 9].

Генетические тестирования демонстрируют огромную гетерогенность и разнообразие молекулярных путей с более чем 2000 мутаций в генах саркомерных белков. Некоторые из мутаций считаются патогенными, тогда как патогенность других остается неопределенной [10]. Связь с ГКМП доказана для наиболее частых патогенных вариантов в основных генах, кодирующих белки саркомера – миозин (MYH7), миозин-связывающий белок С (MYBPC3), тропонин (TNNT2, TNNI3), легкую цепь миозина (MYL2, MYL3), тропомиозин 1 (TPM1), актин (ACTC1) [1, 3, 5, 11].

Мутации в генах MYH7и MYBPC3 ответственны за 40 % всех ГКМП и 70 % семейных случаев [12].

Мутации генов филамина С (FLNC) и альфа-киназы 3 (ALPK3) имеют веские доказательства своей причастности к ГКМП [13, 14].

Тропонин c1 (TNNC1), богатый цистеином и глицином белок 3 (CSRP3) и актин альфа-2 (ACTN2) являются саркомерными генами, с умеренными доказательствами причинно-следственной связи с ГКМП [15].

Саркомер-негативная ГКМП включает состояния, вызванные мутациями в несаркомерных генах и фенокопиями. Мутации гена фосфоламбана (PLN), который участвует в регуляции кальциевого насоса, имеют убедительные доказательства причинно-следственной связи с ГКМП [13, 14, 16]. Имеются мутации других генов, как саркомерных (TTN, MYH6, NEXN, TCAP), так и несаркомерных (RYR2, VCL, MYOZ2, FHL2) с ограниченными доказательствами связи с ГКМП, поэтому необходимы дополнительные исследования [1, 11, 16].

В соответствии с современными Рекомендациями, тестированию подлежат только гены с убедительными доказательствами ассоциации с ГКМП [1, 5].

Молекулярный патогенез ГКМП, ассоциированной с мутациями в генах, кодирующих белки саркомера, может быть связан с нарушением кальциевого гомеостаза, повышением чувствительности миофиламентов к ионам кальция. Это приводит к усилению сокращения саркомера в систолу, снижению расслабления в диастолу, гипертрофическому ремоделированию [3, 17, 18].

Происходит повышение синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активация киназных сигнальных каскадов, обеспечивающих процессы собственно гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферация фибробластов, трансформации фибробластов в миофибробласты [3, 5]. Наблюдается разнонаправленное расположение кардиомиоцитов и мышечных волокон (феномен “disarray”), интерстициальный фиброз разной степени выраженности [3].

Диагностические трудности могут возникать при состояниях, приводящих к вторичной ГЛЖ, включая ремоделирование, обусловленное спортивными тренировками (“сердце спортсмена”) или длительной системной гипертензией, которые могут фенотипически совпадать с ГКМП [5].

Фенотип ГКМП может быть у пациентов с различными системными заболеваниями, такими как болезнь Андерсона-Фабри, болезнь Данона, гликогенозы (например, болезнь Помпе), амилоидоз, атаксия Фридрейха, синдром Нуннана. Эти заболевания генетической и негенетической природы называют фенокопиями ГКМП [1].

Хотя степень и распределение гипертрофии ЛЖ могут быть аналогичны таковым при ГКМП, вызванной мутациями саркомерных генов, патофизиологические механизмы, ответственные за гипертрофию, естественный анамнез и стратегии лечения различны. По этим причинам другие сердечные или системные заболевания, способные вызывать ГЛЖ, не следует рассматривать как ГКМП [1, 3, 5].

Классификации ГКМП. Патофизиология

При ГКМП существует множество паттернов гипертрофии, которые значительно варьируют даже среди родственников первой степени родства. Эти изменения могут быть диффузными, сегментарными (включая апикальные), очаговыми, могут включать распространение на ПЖ, возможны изменения митрального клапана, наличие заполненных кровью крипт [5, 10].

В настоящее время одной из наиболее часто применяемых схем морфологической классификации является разделение ГКМП на 4 типа: апикальная ГКМП, средне-желудочковая ГКМП, базальная ГКМП и диффузная ГКМП [19, 20]

Выделяют также симметричную и асимметричную формы [5, 19].

При асимметричной ГКМП наблюдается гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) или изолированная гипертрофия другой стенки.

При средне-желудочковой ГКМП возможно вовлечение не только средней части МЖП, но и свободной стенки ЛЖ с формированием ЛЖ типа “песочные часы”. Возможно сочетание гипертрофии МЖП с гипертрофией другого отдела ЛЖ или ПЖ. Гипертрофия верхушки может быть изолированной или сочетаться с гипертрофией средних сегментов ЛЖ [19].

Возможна ГКМП с апикальной аневризмой [20, 21, 22, 23, 24, 25].

Эта группа больных с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), тромбоэмболических осложнений, прогрессирования СН [22, 24, 26].

Ряд других морфологических аномалий не являются диагностическими признаками ГКМП, но могут быть частью фенотипического проявления заболевания, включая гипертрофированные и смещенные в апикальном направлении сосочковые мышцы, крипты миокарда, аномальное крепление сосочковой мышцы непосредственно к передней створке митрального клапана (МК) при отсутствии сухожильных хорд, удлиненные створки МК [5, 27, 28, 29, 30].

Выделяют обструктивную и необструктивную ГКМП [1, 3, 5, 10, 19].

Механизм обструкции выходного отдела левого желудочка (ВОЛЖ) – гипертрофия МЖП и переднесистолическое движение передней створки МК [5, 10, 19, 27, 28, 29, 31].

Градиент давления в ВОЛЖ отражает степень обструкции, он изменяется в зависимости от физиологических условий нагрузки (например, увеличивается при уменьшении объема желудочков из-за обезвоживания, употребления алкоголя или пищи, при переходе в вертикальное положение), эти изменения часто являются причиной ежедневных колебаний симптомов. Прием бета-блокаторов снижает степень обструкции [5, 10, 31].

Передне-систолическое движение передней створки МК приводит к митральной регургитации в середине и конце систолы. Выраженность митральной регургитации динамична, степень меняется с изменением тяжести обструкции [29, 31].

Передне-систолическое движение передней створки МК обусловлено удлинением створок и хорд МК, эффектом Вентури, смещением точки коаптации створок МК кпереди, ближе к МЖП в результате уменьшения соотношения длины передней и задней створок МК. Ускорение кровотока в ВОЛЖ увеличивает передне-систолическое движение передней створки МК [27].

Врожденные аномалии, при которых папиллярная мышца прикрепляется непосредственно к МК, иногда приводят к обструкции средней части ЛЖ и имеют значение для планирования инвазивных стратегий лечения [10, 27, 28, 29, 30].

При обструктивной ГКМП наблюдаются нарушения внутрисердечной гемодинамики: увеличение систолического давления в полости ЛЖ, удлинение периода расслабления ЛЖ, повышение диастолического давления в ЛЖ, митральная регургитация на фоне передне-систолического движения передней створки МК, уменьшение сердечного выброса [29].

Высокое внутриполостное давление, неравномерность сокращения и расслабления желудочков, ригидность ЛЖ вследствие гипертрофии миокарда, ишемии и фиброза приводят к диастолической дисфункции ЛЖ [5, 10].

В некоторых случаях возможна трансформация диастолической СН в конечную стадию СН с низкой фракцией выброса (ФВ) [10, 32].

У 5–10 % пациентов наблюдается обструкция на уровне средней части ЛЖ. ГКМП с обструкцией на уровне средней части желудочка - подтип, который связан с гипертрофией стенок ЛЖ в средней части, нарушением опорожнения ЛЖ и апикальной задержкой крови, вызванной апикальной аневризмой [33].

Такой вариант имеет худший прогноз по сравнению с распространенным типом, что связано с прогрессированием в терминальную стадию СН, ВСС и фатальной аритмией [19, 34].

Необструктивная ГКМП встречается относительно редко и имеет лучший прогноз. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), необструктивная ГКМП подразделяется на несколько типов: распространенный, дифференцированный, ограниченный и тип со сниженной ФВ [19].

При распространенном типе необструктивной ГКМП прогноз лучше и симптомов меньше, в то время как пациенты с низкой ФВ имеют более высокую смертность [23].

H. Chung и соавт. (2020) обнаружили более выраженную дилатацию левого предсердия (ЛП), диастолическую дисфункцию ЛЖ в группе больных с неапикальной ГКМП, чем с апикальной. Авторы выявили связь между редкими вариантами в нескольких генах саркомеров и фенотипом ГКМП [35].

У 75 % пациентов с верхушечной ГКМП не обнаруживается мутаций. Среди остальных 25 % преобладают мутации ACTC1/TPM1 [19]. Можно предположить, что некоторые мутации способствуют неблагоприятному ремоделированию сердца и что возможна стратификация риска на основе генетического профилирования [3, 35, 36, 37].

Мутации в генах MYH7 и TNNT2 ассоциируются с более ранним появлением клинических проявлений, высокой частотой желудочковых аритмий, тогда как при мутациях в генах MYBPC3 и TNN13 отмечается более доброкачественное течение заболевания [37].

Клинические проявления ГКМП

Пациенты с ГКМП могут быть бессимптомными длительное время, у некоторых симптомы развиваются спустя много лет после появления ЭКГ или ЭхоКГ признаков ГЛЖ [10, 26].

Симптомы могут быть обусловлены ишемией миокарда, обструкцией (синкопальные состояния), нарушениями ритма сердца, СН [3, 5, 10, 26].

Гипертрофия миокарда, микрососудистая дисфункция с нарушением резерва коронарного кровотока, медиальная гипертрофия интрамуральных артериол и их пониженная плотность являются причинами ишемии миокарда при ГКМП. Эти нарушения могут усугубляться наличием миокардиальных мышечных мостиков, при которых нарушение кровотока обусловлено как сужением просвета, так и кратковременной компрессией во время сокращения гипертрофированного миокарда. Снижение резерва коронарного кровотока происходит без стеноза эпикардиальных артерий, хотя наличие сопутствующего атеросклероза усугубляет ишемию и связано с ухудшением прогноза [3, 5, 21, 26, 38].

Повышение активности кардиомиоцитов вызывает увеличение потребности в кислороде, особенно в гипертрофированных областях, что приводит к клеточной гипоксии. Это является основой развития фиброза [21, 26].

Высокое внутриполостное давление, неравномерность сокращения и расслабления желудочков, ригидность ЛЖ вследствие гипертрофии миокарда, ишемии и фиброза ведут к диастолической дисфункции ЛЖ [5, 10].

У большинства больных имеется сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) с нарушением релаксации, растяжимости и наполнения ЛЖ.

При СНсФВ у пациентов с ГКМП часто наблюдается легочная гипертензия и отсутствие увеличения ударного объема при физической нагрузке [10, 31, 39, 40, 41].

У некоторых пациентов ишемия миокарда, замещение его фиброзной тканью ведут к развитию систолической дисфункции и трансформации СНсФВ в СНнФВ [10, 21, 29, 31, 32].

У таких пациентов наблюдается ремоделирование с увеличением камер желудочков, конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ, а также регресс гипертрофии из-за диффузного рубцевания при замещении миокарда фиброзной тканью в результате микрососудистой ишемии, снижение ФВ <50 % [10, 21, 26, 38].

Острая СН встречается нечасто, однако она может быть спровоцирована такими состояниями, как тахиаритмия (например, ФП), ишемия, острая или усиливающаяся митральная регургитация (например, разрыв хорд) [31].

При необструктивной ГКМП пациенты в основном находятся в стабильном состоянии, как правило, с сохраненной систолической функцией, симптомами СН легкой степени тяжести или без них, и в целом с благоприятным прогнозом [10].

Возникновение ФП может быть вызвано сочетанным эффектом структурного и электрического ремоделирования ЛП, вызванного ГКМП, а также может быть связано с генетическими факторами. Снижение эластичности ЛЖ, повышение конечного диастолического давления в ЛЖ приводит к увеличению постнагрузки ЛП и прогрессирующей его дилатации. Электрическое ремоделирование ЛП также оказывает важное влияние на возникновение ФП у пациентов с ГКМП. Первичная миопатия предсердий при ГКМП, сопровождающаяся более высокой распространенностью фиброза предсердий, способствует развитию ФП [10, 42, 43].

ФП встречается у пациентов с ГКМП в шесть раз чаще, чем в общей популяции, сопоставимой по возрасту и полу [44].

Наиболее высокая частота ФП наблюдается у больных с исходом в СНнФВ (58 %) [32].

Возникновение ФП, как правило, в более молодом возрасте, чем у населения в целом, значительно увеличивает риск неблагоприятного клинического течения [31].

Мета-анализ M. Du и соавт. (2023), включавший 11 исследований, 27369 пациентов с ГКМП, из них 3913 с ФП, показал, что пациенты с ГКМП с ФП имели более высокий риск смерти от всех причин (в 2,75 раза), смерти от сердечно–сосудистых заболеваний (в 2,62 раза), ВСС (в 7,09 раза), смерти, связанной с СН (в 2,04 раза) и смерти от инсульта (в 17,05 раз) по сравнению с пациентами с ГКМП без ФП [42].

В противоположность этому, согласно данным E.J. Rowin (2017), ФП не является независимым фактором, определяющим развитие СН, и не связана с увеличением смертности в связи с СН, ВСС, от всех причин [44].

Пациенты с ГКМП и персистирующей или пароксизмальной ФП имеют высокий риск кардиоэмболического инсульта, поэтому антикоагулянтную терапию прямыми пероральными антикоагулянтами (или, в качестве альтернативы, варфарином) следует рассматривать независимо от оценки CHA2DS2VASc [5].

Причинами синкопе при ГКМП являются обструкция ВОЛЖ, полная АВ блокада, дисфункция синусового узла, устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ).

О кардиальном механизме синкопе можно думать при возникновении во время физической нагрузки, которая может провоцировать обструкцию или усугублять ее. Аритмогенный механизм синкопе следует подозревать при наличии тахикардии или брадикардии, в этом случае показано длительное мониторирование ЭКГ [45].

У пациентов с ГКМП без обструкции осмотр может не выявить изменений. При обструктивной ГКМП выслушивается систолический шум по левому краю грудины, во II межреберье справа от грудины и на верхушке. Интенсивность шума увеличивается при уменьшении преднагрузки и постнагрузки (при переходе в вертикальное положение или при пробе Вальсальвы), так как это увеличивает обструкцию. Систолический шум на верхушке, не связанный с I тоном, обусловлен митральной регургитацией [3, 5].

Методы диагностики

ЭКГ и Холтеровское мониторирование

Вольтажные критерии ГЛЖ (индекс Соколова-Лайона, Корельский вольтажный индекс) при ГКМП встречаются редко (2 %). Наиболее частыми являются изменения сегмента ST и зубца Т, инверсия зубца Т в нижних и боковых отведениях. Удлинение интервала QTс отражает гипертрофию, фиброз, а также электрофизиологическое ремоделирование кардиомиоцитов, характеризующееся заметным усилением позднего натриевого тока и замедленной реполяризацией [46]. Зубцы Q в сочетании с положительными зубцами T в тех же отведениях (несоответствие Q/T) и гигантские (>10 мм) отрицательные зубцы T в переднебоковых отведениях регистрируются при саркомерной ГКМП. Низкий вольтаж иногда наблюдается у пациентов с терминальной стадией саркомерной ГКМП и является признаком диффузного фиброза. Подъем сегмента ST с отрицательным зубцом Т может свидетельствовать о развитии апикальной аневризмы, обычно на фоне срединно-желудочковой обструкции [46].

Регистрация глубоких, но узких зубцов q в левых грудных отведениях обусловлена гипертрофией МЖП. Псевдоинфарктная кривая с регистрацией патологического Q или QS связана с полями фиброза.

“Гигантские” (>10 мм) симметричные отрицательные зубцы Т в грудных отведениях регистрируются при верхушечной гипертрофической КМП [46, 47]. Корреляции между степенью негативности зубца Т и результатами эхокардиографических измерений обнаружено не было. У пациентов с апикальными аневризмами зубец Т может нормализоваться [47].

Инверсия зубца Т любой степени присутствует у 93 % пациентов с верхушечной ГКМП. Однако наличие “гигантских” отрицательных зубцов Т гораздо более вариабельно, имеются данные о распространенности этих изменений среди больных с верхушечной ГКМП в Северной Америке от 2 до 47 % [48].

Описаны случаи регистрации изменений на ЭКГ, характерных для синдрома Бругада (фенокопии Бругада) у пациентов с ГКМП с патогенной мутацией в гене MYBPC3 и отсутствием мутаций, ответственных за синдром Бругада [49].

Неустойчивая ЖТ как в рекомендациях ESC, так и в рекомендациях AHA/ACC включена в число факторов риска ВСС, которые следует учитывать при первичной профилактике ВСС [46].

Риск ВСС является высоким при неустойчивой ЖТ, когда при мониторировании в течение 24-48 часов регистрируются частые пробежки (≥3), более продолжительные (≥10 сокращений) с высокой частотой (≥200 ударов в минуту) [5].

Имеются некоторые изменения ЭКГ, часто наблюдающиеся при фенокопиях ГКМП. Выявление укороченного интервала PQ, дельта-волны является основанием для поиска гликогенозов, болезни Данона, болезни Андерсона-Фабри, митохондриальной болезни. Атриовентрикулярные блокады часто наблюдаются при амилоидозе, болезни Андерсона-Фабри в поздней стадии, болезни Данона, саркоидозе, PRKAG2 кардиомиопатии. Выраженная гипертрофия ЛЖ характерна для болезни Данона, болезни Помпе, PRKAG2 кардиомиопатии. Низкий вольтаж QRS часто наблюдается при амилоидозе и атаксии Фридрейха. При амилоидозе возможна псевдоинфарктная кривая [1, 3, 5].

Лабораторные тесты

Обязательные лабораторные тесты у всех больных с фенотипом ГКМП включают: КФК, NT-proBNP, тесты для оценки функции печени, определение протеинурии, креатинина, тропонина. У выборочных больных для идентификации фенокопий ГКМП необходимо оценивать: уровень альфа-галактозидазы А (мужчины) для исключения болезни Андерсена-Фабри, свободных легких цепей иммуноглобулинов и иммунофиксация при подозрении на AL-амилоидоз, лактата (при подозрении на митохондриальные болезни), карнитина (развитие КМП при первичном дефиците карнитина) [1, 3].

ЭхоКГ

ЭхоКГ должна проводиться в соответствии со стандартным протоколом с измерением толщины стенок ЛЖ в нескольких проекциях на различных уровнях (базальные, средние, верхушечные сегменты) [1].

Оценка градиента давления в ВОЛЖ необходима для диагностики обструктивной формы заболевания.

В зависимости от градиента давления в ВОЛЖ выделяют варианты ГКМП:

Хотя для диагноза обструктивной ГКМП применяется значение пикового градиента 30 мм.рт.ст., пороговым значением для определения показаний к инвазивному лечению является градиент ≥ 50 мм.рт.ст. [1, 3, 5].

При отсутствии обструкции в покое проводится оценка градиента во время выполнения маневра Вальсальвы, в положении сидя и стоя у всех больных. Если эти пробы не привели к увеличению градиента давления ≥50 мм рт. ст., у симптомных больных необходимо проведение стресс-ЭхоКГ с физической нагрузкой [1, 3, 5].

Проведение пробы Вальсальвы недостаточно, так как она не обладает достаточной чувствительностью [1, 5]. Фармакологическая провокация с добутамином не рекомендуется, поскольку она не является физиологичной и может плохо переноситься [1, 5].

Возможен вариант ГКМП со средне-желудочковой обструкцией – на уровне средней части МЖП [19].

Она может быть изолированной или сочетаться с обструкцией ВОЛЖ. Критерии градиента давления для средне-желудочковой обструкции не определены [1].

При проведении ЭхоКГ могут быть трудности в обнаружении локализованной гипертрофии. У пациентов с верхушечной ГКМП ЭхоКГ часто интерпретируется как нормальная. Если это состояние подозревается (изменения на ЭКГ), но не является очевидным при трансторакальной ЭхоКГ, следует рассмотреть возможность проведения контрастной ЭхоКГ. Контрастирование помогает выявить гипертрофию верхушки, апикальные аневризмы и апикальный тромб [47, 48, 50].

Для оценки диастолической функции используется допплерография трансмитрального потока и тканевой допплер. При нарушении релаксации снижается скорость раннего наполнения ЛЖ (пик Е <0,5 м/сек), снижается отношение скорости раннего наполнения к скорости наполнения в фазу систолы предсердия (Е/А <0,8). При повышении давления в левом предсердии наблюдается рестриктивный тип наполнения ЛЖ – отношение скорости раннего наполнения ЛЖ (Е) к скорости наполнения в фазу систолы предсердий (А) Е/А ≥2 и отношение скорости раннего наполнения (Е) к скорости движения кольца митрального клапана (e'), определяемой с помощью тканевого допплера Е/ e' >14. Объем ЛП увеличивается (> 34 мл/м2), отмечается увеличение скорости трикуспидальной регургитации > 2,8 м/сек [29, 51].

Магнитно-резонансная томография сердца

Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) с контрастированием позволяет более полно определить фенотип ГКМП [1, 5, 6, 52, 53].

МРТ дает возможность более точно измерить толщину стенки ЛЖ, лучше диагностировать и оценить множество форм гипертрофии, характерных для ГКМП. Метод имеет большое значение для диагностики верхушечной ГКМП [22, 24, 26, 48, 50].

МРТ также позволяет идентифицировать маркеры, связанные с повышенным риском ВСС, включая аневризму верхушки ЛЖ, диффузное повышение уровня гадолиния в поздний период (т.е. фиброз миокарда) и конечную стадию с систолической дисфункцией из-за обширного рубцевания [26, 32, 53, 54, 55, 56]. Значительное накопление гадолиния на поздних стадиях также может предсказывать прогрессирование заболевания до терминальной стадии, когда ФВ находится на пограничном уровне (от 50 % до 65 %) [39].

МРТ имеет важное значение при дифференциальном диагнозе гипертрофии ЛЖ при ГКМП и гипертрофии, связанной с АГ (гипертоническое сердце) и у спортсменов, а также выявить характерные признаки амилоидной КМП и болезни Фабри [57, 58].

Т1 картирование отражает объем внеклеточного пространства. При ГКМП внеклеточный объем увеличен, значения нативного Т1 значительно увеличены по сравнению со здоровыми спортсменами, у которых внеклеточный объем снижен [57, 58]

Позднее усиление с гадолинием присутствует у пациентов с ГКМП, что соответствует участкам фиброза, и не наблюдается у спортсменов [57].

Нативные значения Т1 при болезни Фабри значительно ниже, чем при ГКМП. При амилоидозе при отсроченном контрастировании наблюдается диффузное усиление сигнала от миокарда, а также повышение нативных значений Т1 при картировании. При амилоидозе накопление гадолиния обусловлено отложением амилоида, оно происходит диффузно в бассейнах всех коронарных артерий, субэндокардиально и субэпикардиально в ПЖ и в ЛЖ [58].

Объем контрастированного миокарда в отсроченную фазу более 15 % является предиктором ВСС [55, 58].

Пациентам с подозрением на ГКМП, у которых ЭхоКГ не дает результатов, а МРТ недоступна или противопоказана, для уточнения диагноза показана компьютерная томография (КТ) [3, 5].

Лечение симптомов и осложнений ГКМП

Терапия ГКМП назначается для улучшения функциональных возможностей и уменьшения симптомов. У пациентов с симптомами, обусловленными обструкцией ВОЛЖ, целью лечения является уменьшение обструкции с помощью медикаментозной терапии, хирургического вмешательства или алкогольной абляции перегородки (ААП). При наличии симптомных нарушений ритма применяются антиаритмические препараты. При высоком риске ВСС проводится ее профилактика, имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Пациенты с прогрессирующей систолической или диастолической дисфункцией ЛЖ, рефрактерной к медикаментозной терапии, могут быть кандидатами для трансплантации сердца [1].

Симптомные пациенты с градиентом давления в покое и при провокационных пробах >50 мм.рт.ст. должны получать медикаментозную терапию с целью снижения градиента давления. Большинство бессимптомных пациентов с обструкцией ВОЛЖ не нуждаются в лечении, но в отдельных случаях может быть рассмотрено фармакологическое лечение для снижения давления в ЛЖ.

Пациенты с градиентом давления < 50 мм.рт.ст. (в покое и при провокации) должны получать лечение в соответствии с рекомендациями для необструктивной ГКМП, но в некоторых случаях при градиенте 30-50 мм.рт. ст. и отсутствии других причин для симптомов, может быть рассмотрен инвазивный подход для снижения градиента давления [1].

Медикаментозная терапия, направленная на уменьшение обструкции, включает бета-блокаторы без вазодилатирующего действия (карведилол и небиволол не показаны) в дозе, титруемой до максимально переносимой или недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем) с титрованием дозы до максимально переносимой. Антагонисты кальция рекомендованы пациентам, которые не переносят или имеют противопоказания для бета-адреноблокаторов. (1, 5, 26, 59).

Антагонисты кальция следует применять с осторожностью у пациентов при тяжелой обструкции, так как вазодилатирующий эффект может увеличить градиент давления [5, 59].

Дизопирамид, титруемый до максимально переносимой дозы (обычно 400-600 мг/сут), может быть добавлен к бета-адреноблокаторам или блокаторам кальциевых каналов, если монотерапия неэффективна [1, 5, 26, 39, 59].

Дизопирамид относится к антиаритмическим препаратам IA класса, при этом он обладает свойством снижать градиент давления в ВОЛЖ и улучшает переносимость физической нагрузки с низким риском проаритмогенных эффектов и без повышенного риска ВСС. Во время повышения дозы следует контролировать интервал QTc. Дизопирамид следует избегать пациентам с глаукомой, мужчинам с простатитом и пациентам, принимающим другие препараты, удлиняющие интервал QT [1, 59].

Пациентов с обструкцией средней части ЛЖ следует лечить высокими дозами бета-адреноблокаторов или недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (верапамила или дилтиазема) [1].

Апикальные аневризмы левого желудочка сами по себе редко нуждаются в лечении. У некоторых пациентов развивается мономорфная желудочковая тахикардия, связанная с верхушечными рубцами, которые могут поддаваться картированию и аблации.

При выявлении тромба внутри аневризмы необходимо назначение пероральных антикоагулянтов [1, 24].

Петлевые или тиазидные диуретики в низкой дозе можно применять с осторожностью у больных с застоем в малом круге кровообращения на фоне обструкции выносящего тракта ЛЖ. Важно избегать гиповолемии, которая увеличивает обструкцию [1, 3]

Ингибиторы сердечной миозин-АТФ-азы. Мавакамтен является первым в своем классе ингибитором сердечной миозин-АТФ-азы, который действует путем уменьшения образования актин–миозиновых мостиков, тем самым снижая сократительную способность и улучшая энергетику миокарда, снижая градиент давления в ВОЛЖ [1, 5, 26, 59, 60, 61].

Завершена 3 фаза рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования EXPLORER-HCM, в которое были включены пациенты с симптомной обструктивной ГКМП с градиентом давления более 50 мм рт. ст. (123 в группе лечения, 128 в контрольной группе). В группе мавакамтена отмечалось большее снижение градиента давления, увеличение пикового потребления кислорода (pVO2), уменьшение симптомов. Больше пациентов имели снижение класса СН по NYHA (80 против 40) [60].

Препарат не зарегистрирован в РФ.

Ингибиторы сердечной миозин-АТФ-азы не рекомендованы в качестве медикаментозной терапии первой линии, следует рассмотреть возможность их применения в качестве терапии второй линии, когда оптимальная медикаментозная терапия бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и/или дизопирамидом неэффективна или плохо переносится. Ингибиторы сердечной миозин-АТФ-азы не следует применять с дизопирамидом, но их можно назначать одновременно с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция. У пациентов с противопоказаниями или непереносимостью бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция ингибиторы миозин-АТФ-азы могут рассматриваться в качестве монотерапии. Повышение дозы препарата до максимальной (15 мг) следует контролировать в соответствии с официальными рекомендациями с использованием ЭхоКГ [1].

Инвазивное лечение, направленное на уменьшение толщины МЖП, имеет целью уменьшить обструкцию ВОЛЖ [1, 5, 29].

Инвазивное лечение для уменьшения обструкции ВОЛЖ включает септальную миэктомию и алкогольную аблацию перегородки (ААП).

Инвазивное лечение для уменьшения обструкции ВОЛЖ следует рассмотреть у пациентов с градиентом давления ЛЖ ≥50 мм рт.ст., тяжелыми симптомами СН (функциональный класс III–IV по NYHA) и/или повторными синкопе при физической нагрузке, несмотря на максимально переносимую медикаментозную терапию [1, 3]. Инвазивное лечение также может быть рассмотрено у пациентов с легкими симптомами (класс II по NYHA), у которых градиент давления ≥50 мм рт.ст. в покое или при провокации и имеется митральная регургитация средней и тяжелой степени, связанная с передне-систолическим движением передней створки МК, ФП или дилатация ЛП средней и тяжелой степени [1].

Нет данных, подтверждающих использование инвазивных процедур для уменьшения градиента давления в ВОЛЖ у бессимптомных пациентов, независимо от его тяжести [1].

Наиболее часто выполняемая хирургическая процедура для лечения обструкции ВОЛЖ – миэктомия МЖП. Она устраняет или существенно уменьшает градиент в ВОЛЖ более чем в 90 % случаев, уменьшает систолическую митральную регургитацию, связанную с передним движением МК, улучшает физическую работоспособность и симптомы [1, 5, 26, 39, 59].

Предоперационными факторами, определяющими хороший отдаленный исход, являются возраст менее 50 лет, размер ЛП <46 мм, отсутствие ФП и мужской пол [1].

Оперативное вмешательство может ограничиваться миэктомией или сочетаться с вмешательством на митральном клапане (укорочение передней створки, резекция хорд, резекция папиллярных мышц, переориентация папиллярных мышц, протезирование МК) [62].

Долгосрочное улучшение симптомов достигается у более, чем 80 % пациентов с долгосрочной выживаемостью, сопоставимой с таковой в общей популяции.

Основными хирургическими осложнениями являются атриовентрикулярная блокада, блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), дефект межжелудочковой перегородки и аортальная регургитация, но они редки (за исключением БЛНПГ) [1, 59, 62].

Другим вариантом инвазивного лечения является ААП. Введение алкоголя в перфораторную артерию перегородки для создания локализованного рубца МЖП приводит к результатам, сходным с хирургическим вмешательством, с точки зрения уменьшения градиента, улучшения симптомов и физической работоспособности, в том числе у молодых людей [1, 5, 26, 59, 63, 64, 65, 66].

При сравнении ААП и септальной миэктомии в нескольких мета‐анализах было продемонстрировано, что ААП характеризуется более высокой частотой имплантации постоянного кардиостимулятора и повторного вмешательства [59, 64, 66].

В обсервационном исследовании при наблюдении за 952 пациентами с ГКМП и выполненной ААП 5-летняя выживаемость составила 95,8 %, 5-летняя выживаемость без сердечных осложнений – 98,9 %. За время наблюдения 164 (17,2 %) пациентам была выполнена повторная аблация в рамках запланированной поэтапной процедуры, 18 (1,9 %) пациентам была выполнена хирургическая миэктомия [64].

Результаты ретроспективного одноцентрового исследования, проведенного в клинике Мэйо, включавшего 334 пациента с ГКМП, которым проведена изолированная миэктомии и 167 пациентов с ААП, показали, что после септальной миэктомии или ААП смертельных исходов в стационаре не было. Нефатальные осложнения (тампонада, длительная желудочковая тахикардия/остановка сердца, повторная операция или нарушение мозгового кровообращения) имели место у 18 пациентов (5,4 %), перенесших септальную миэктомию, и 12 пациентов (7,2 %), перенесших ААП (P=0,43). Не было выявлено различий в количестве имплантированных ИКД (7,2 % у пациентов, перенесших миэктомию, против 9,6 % у пациентов, перенесших ААП, P=0,37), но потребность в установке постоянного кардиостимулятора была значительно ниже в группе миэктомии (3,9 % против 17,4 %, P <0,001). Общая частота повторного вмешательства (за 10 лет) составила 1,0 % у пациентов, перенесших миэктомию, и 35,0 % для пациентов, перенесших ААП, коэффициент риска повторной процедуры после ААП по сравнению с миэктомией составил 33,3. Не было выявлено связи между остаточным градиентом в ВОЛЖ и общей смертностью [65].

ААП является предпочтительным вмешательством у ослабленных пациентов, при сопутствующей патологии, увеличивающей риск хирургического вмешательства [5].

Септальная миэктомия рекомендуется пациентам с показаниями для хирургической коррекции сосочковых мышц, МК, аорто-коронарного шунтирования при сопутствующих стенотических поражениях коронарных артерий [3].

Впервые возникшая или плохо контролируемая ФП может усугубить симптомы, связанные с обструкцией, ее следует лечить путем восстановления синусового ритма или контроля ЧСС. Амиодарон является эффективным препаратом для восстановления и поддержания синусового ритма [3]. Антикоагулянтная терапия прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) или антагонистами витамина К (АВК) показана независимо от оценки риска по шкале СHA2DS2-VASc [1, 3, 5].

Мета-анализ, проведенный S-Q. Lyu и соавт. (2024), включавший 7 обсервационных исследований и 9395 пациентов с ГКМП и ФП, показал одинаковую эффективность ПОАК и АВК в отношении снижения риска тромбоэмболических осложнений. ПОАК продемонстрировала преимущества в снижении смертности и частоты внутричерепных кровоизлияний по сравнению с группой АВК [67]. Необходимы рандомизированные контролируемые исследования, чтобы предоставить больше доказательств в пользу ПОАК в этой популяции.

Лечение СН у пациентов без обструкции ВОЛЖ должно осуществляться в соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению хронической СН. Целью медикаментозной терапии является снижение диастолического давления в ЛЖ и улучшение наполнения ЛЖ путем снижения ЧСС с помощью бета-адреноблокаторов, верапамила или дилтиазема и осторожного применения диуретиков. Возможно применение антагонистов альдостерона. Бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция следует рассмотреть у пациентов со стенокардитическими болями, при физической нагрузке или длительных эпизодах в покое, даже при отсутствии обструкции ВОЛЖ [1, 5].

При необструктивной ГКМП может быть рассмотрен вопрос об осторожном применении пероральных нитратов у больных со стенокардией [1]. Также можно рассмотреть возможность применения ранолазина для улучшения симптомов у пациентов со стенокардией и отсутствием обструкции ВОЛЖ [1, 68].

Первичная профилактика ВСС при ГКМП показана пациентам при риске ВСС в течение 5 лет ≥6 %. Таким больным показана имплантация ИКД. ИКД может быть рассмотрен при риске ВСС от 4 до 6 %. Для оценки риска ВСС в течение 5 лет у пациентов старше 16 лет и определения показаний к первичной профилактике ВСС рекомендуется использовать калькулятор (https://qxmd.com/calculate/calculator_303/hcm-risk-scd) [1, 3, 69].

При оценке риска учитываются: возраст, максимальная толщина стенки ЛЖ (мм), размеры ЛП (диаметр из парастернального доступа по длинной оси, мм), градиент в ВОЛЖ (мм.рт.ст.), семейный анамнез в отношении ВСС, неустойчивая ЖТ, необъяснимые синкопе [69].

Апикальная аневризма, выраженный фиброз (≥15 % массы ЛЖ), оцениваемый с помощью МРТ и ФВ менее 50 % не включены в калькулятор, однако являются установленными факторами риска ВСС при ГКМП, наряду с семейным анамнезом ВСС, выраженной гипертрофией ЛЖ (≥3 см в любом сегменте по данным ЭхоКГ или МРТ), необъяснимыми синкопе (не относящимися к нейрогенным или кардиальным вследствие обструкции). По мнению американских экспертов, поскольку каждый из этих основных факторов в отдельности связан с повышенным риском ВСС, было бы разумно рассмотреть возможность первичной профилактики с имплантацией ИКД для пациентов с одним и более фактором риска ВСС [5].

Заключение

ГКМП характеризуется значительной гетерогенностью морфологических вариантов и клинического течения. При выявлении гипертрофии ЛЖ необходимо исключать фенокопии ГКМП. МРТ необходима при недостаточной визуализации с помощью ЭхоКГ. При симптомной обструктивной ГКМП необходима медикаментозное лечение, инвазивная тактика должна обсуждаться при отсутствии эффекта лекарственной терапии. Антикоагулянты должны назначаться всем больным с фибрилляцией предсердий. Пациентам с высоким риском ВСС показана имплантация ИКД.