Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – третье по распространенности эндокринологическое заболевание [1]. В 80-85 % наблюдений встречается солитарное, а в ¼ - множественное поражение околощитовидных желез (ОЩЖ) [2]. Учитывая автономную повышенную продукцию паратиреоидного гормона (ПТГ), единственное радикальное лечение ПГПТ – хирургическое [3].

Сложность клинико-лабораторного прогнозирования, низкая чувствительность методов визуализации, неоднозначность оценки эффективности операции интраоперационным мониторингом интактного паратиреоидного гормона (ИМиПТГ) – составляющие проблемы множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ.

Чувствительность ультразвукового исследования (УЗИ)  – 41,8 %, сцинтиграфии – 34,5 % и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) – 64,3 % [4]. Несоответствие результатов  исследований составляет 38% [5]. При аденоме одной ОЩЖ использование двух методов визуализации (УЗИ + сцинтиграфия) повышает точность до 99 % [6]. ИМиПТГ при патологии одной ОЩЖ в 90 % можно говорить о радикальности паратиреоидэктомии. При множественном поражении ОЩЖ ИМиПТГ у 20-45 % пациентов нет оснований судить о радикальности оперативного лечения [7].

Для прогнозирования множественного поражения ОЩЖ и выбора оптимального хирургического доступа предложены шкала CaPTHUS, которая  ориентируется на 5 критериев (уровень общего кальция крови, ПТГ, данные УЗИ, сцинтиграфии и согласованность данных двух методов), каждому из которых присваивается 1 балл. Значение шкалы CaPTHUS ≥ 3 баллов должно свидетельствовать о поражении одной железы, при < 3 баллов – множественное поражение ОЩЖ [8]. Разработан индекс Висконсина (WIN), учитывающий предоперационные значения общего кальция и ПГТ, произведение которых дает значение индекса. Выделяют три класса: индекс WIN≥ 1600; 800-1600; ≤ 800. Значение индекса WIN ≥ 1600 – высокая вероятность солитарной аденомы ОЩЖ, а при индексе ≤ 800 – множественное поражение ОЩЖ [9]. Изучая их репрезентативность, Loredana De Pasquale et al. сообщили, что шкала CaPTHUS позволила спрогнозировать множественное поражение ОЩЖ в 25 % случаях, а WIN в 16,7% [10]. Serradilla-Martín M. et al. также отмечают неэффективность WIN в прогнозировании мультифокального поражения ОЩЖ, а шкала CaPTHUS позволила определить множественное поражение в 66 % наблюдений [11]. 

Цель исследования – разработать шкалу прогнозирования множественного поражения околощитовидных желез при первичном гиперпаратиреозе.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое проспективное исследование, включающее 208 наблюдений. В исследуемую когорту включены пациенты, независимо от пола и возраста, которым в течение 2019-2021 годов выполнено хирургическое вмешательство по поводу первичного, вторичного (у больных, получающих заместительную почечную терапию) и третичного гиперпаратиреоза (после трансплантации почки). Критерием включения был клинический диагноз ПГПТ, исключения – клинический диагноз вторичного или третичного гиперпаратиреоза, а так же подозрение на наследственный характер ПГПТ. В соответствии с данными критериями в исследование включены 126 пациентов: основная группа – с множественным поражением ОЩЖ с ПГПТ (n=31), сравнения – с солитарной аденомой ОЩЖ с ПГПТ (n=95). Половозрастная характеристика исследуемых представлена в таблице 1.

Таблица 1. Половозрастная характеристика пациентов основной и группы сравнения

Примечание. Непрерывные данные представлены в виде медианы и межквартильного диапазона (IQR) с расчетом уровня значимости (p) по критерию Манна-Уитни (U). Категориальные данные представлены в виде числа и столбца в процентах, n (%) с расчетом уровня значимости (p) по критерию χ2-квадрата (точный критерий Фишера). 

Все клинические, лабораторные и инструментальные исследования проведены на базе одного учреждения – отделение торакальной хирургии ГБУЗ "Иркутская ордена "Знак почета" областная клиническая больница", которое является клинической базой для научного отдела клинической хирургии ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии (далее ИНЦХТ).

Клинико-инструментальное обследование включало демографические (пол, возраст), биохимические показатели крови (креатинин с расчётом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (2011), общий и ионизированный кальций, альбумин), уровень паратиреоидного гормона, уровень витамина D (кальцидиол), суточная экскреция кальция и фосфора с мочой. Выполнялось ультразвуковое исследование органов живота, а также остеоденситометрия с определением T-критерия для верификации формы ПГПТ. Анатомические особенности ОЩЖ оценивали на основании УЗИ и сцинтиграфии. Исследовался уровень альбумин-скорректированного кальция и паратиреоиного гормона на первые сутки после операции. Проводилось гистологическое исследование операционного материала.

Основной конечной точкой исследования была разработка шкалы прогнозирования поражения ОЩЖ при сПГПТ (Приоритетная справка №2022121240 от 03.08.2022).

Статистический анализ данных проводили на основании пакета  программ Statistica 10.0 for Windows (лицензия № AXAR402G263414FA-V).

На первом этапе выполнялся как описательный, так и сравнительный анализ с использованием методов непараметрической статистики. Непрерывные данные представляли в виде медианы с нижним и верхним квартилями (IQR – interquartile range, межквартильный диапазон). Определение статистической значимости различий для непрерывных данных (р) в сравниваемых выборках проведено по критериям Манна – Уитни (U) и Краскела-Уоллиса (H), определение статистической значимости различий для категориальных данных (р) - по критериям Пирсона (χ2), Фишера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

На втором этапе  проводился корреляционный анализ статистически значимых параметров на основе ранговых корреляций Спирмена, после этого многофакторный анализ согласующихся пар признаков методом множественной фиксированной нелинейной регрессии.

Для сравнения к исследуемой когорте пациентов применяли шкалу CaPTHUS и WIN.

Оперативные вмешательства проводили мониторируя иПТГ. Оценивали иПТГ через 10 минут после паратиреоидэктомии, и при его снижении на 50 % и более (Венские критерии) операцию считали завершенной. Когда понижение иПТГ через 10 минут после паратиреоидэктомии составляло менее 50 % - проводилась традиционная двусторонняя ревизия шеи с повторными пробами и ПТГ.

Оценивали диагностическую чувствительность (ДЧ), специфичность (ДС), положительную прогностическую ценность (ПЦПР), отрицательную прогностическую ценность (ПЦОР) и точность (ДТ) предложенной шкалы.

Результаты

Выявлены характерные для множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ изменения показателей фильтрационной функции почек (p≤0,01), уровень альбумин-скорректированного кальция (p≤0,05) и ПТГ(p≤0,05), а также несогласованность двух методов предоперационной локализации (УЗИ и сцинтиграфия) (p≤0,01) (таблица 2).

Таблица 2. Характерные признаки множественного поражения при ПГПТ

Примечание. Непрерывные данные представлены в виде медианы и межквартильного диапазона (IQR) с расчётом уровня статистической значимости (p) по критерию Манна – Уитни (U). Категориальные данные представлены в виде числа и столбца в процентах (абс. (%)) с расчётом уровня статистической значимости (p) по критерию χ2  (точный критерий Фишера). Статистически значимые результаты выделены жирным шрифтом. УЗИ – ультразвуковое исследование; ОЩЖ – околощитовидная железа; СКФ – скорость клубочковой фильтрации. Обозначение уровней значимости: P1 – сравнение основной группы и группы сравнения 1 с СКФ>60; P2 – сравнение основной группы и группы сравнения 1 с СКФ<60; P3 – сравнение группы сравнения 1c СКФ>60 и  c СКФ<60.

Установлена сопряженность изменения этих параметров у пациентов с солитарным поражением при рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 и для пациентов с множественным поражением ОЩЖ. Для группы ПГПТ с солитарным поражением при рСКФ более 60 мл/мин/1,73м2 сопряженности параметров не обнаружено.

Тестирование с использованием многофакторного анализа позволило получить статистически значимую модель зависимость ПГПТ от рСКФ (Коэффициент множественной регрессии 0,574, коэффициент детерминации 0,330, скорректированный коэффициент детерминации 0,280, p (в модели) = 0,001) .

Установлено: 54 (72 %) больных из группы пациентов с солитарным поражением ОЩЖ с рСКФ>60  находятся в диапазоне рСКФ выше 73 мл/мин/1,73 м2, по сравнению с 7 (22,5 %) из группы множественного поражения ОЩЖ (р≤0,01) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Сравнительная характеристика пациентов с ПГПТ с солитарным (рСКФ>60 и рСКФ<60) и множественным поражением ОЩЖ по рСКФ (по формуле CKD-EPI (2011)).

Для дальнейшей дифференцировки пациентов с ПГПТ при уровне рСКФ≤73 мл/мин/1,73 м2 использован коэффициент КIB = уровень ПТГ крови × уровень альбумин-скорректированного кальция крови.

Сравнительный анализ исследуемых групп по уровню коэффициента IB методом Краскела-Уоллиса, позволил установить: 20 (64,5 %) пациентов из группы с множественным поражением ОЩЖ находится в диапазоне значений коэффициента ≤480, по сравнению с 7 (7,36 %) из общей когорты (95) с солитарным поражение ОЩЖ (р≤0,01) (рисунок 2).

Рисунок 2. Сравнительная характеристика пациентов с ПГПТ с солитарным (рСКФ>60 и рСКФ<60) и множественным поражением ОЩЖ по индексу IB при рСКФ ≤ 73 мл/мин/1,73 м2

Тестирование введенного коэффициента и согласованности двух методов предоперационной локализации при уровне рСКФ<73 мл/мин/1,73 м2 с использованием многофакторного анализа позволило получить статистически значимую модель зависимость ПГПТ от данных критериев (Коэффициент множественной регрессии 0,677, коэффициент детерминации 0,459, скорректированный коэффициент детерминации 0,433, p (в модели) = 0,000).

На основании полученной модели возможно ввести шкалу прогнозирования множественного поражения ОЩЖ при спорадическом ПГПТ.

Сумма баллов менее двух определяет возможность множественного поражения ОЩЖ, при сумме равно или более двух баллов – солитарного поражения при спорадическом ПГПТ.

Все 95 пациентов с солитарным поражением находились в диапазоне значения суммы баллов два и более, а с множественным поражением ОЩЖ при ПГПТ - 12 из 31 (38,7%) (p ≤ 0,01 по критерию χ2). В диапазоне значения суммы баллов <2 находились только 18 (61,3%) пациентов с множественным поражением.

В таблице 3 представлены диагностические характеристики предложенных шкал в сравнении с известными методами.

Таблица 3. Операционные характеристики предложенных шкал дооперационного прогнозирования множественного поражения ОЩЖ при спорадическом ПГПТ в сравнении с известными методами прогнозирования/диагностики

Примечание. УЗИ – ультразвуковое исследование; ИМиПТГ – интраоперационный мониторинг интактного паратиреоидного гормона; ДЧ – диагностическая чувствительность; ДС – диагностическая специфичность; ДТ – диагностическая точность; ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата.

Обсуждение

Международные и национальные клинические рекомендации предлагают при единственной аденоме ОЩЖ - селективную паратиреоаденомэктомию с контролем ИМиПТГ [3,12,13].  Консенсусный доклад Европейского общества эндокринных хирургов рекомендует при множественном поражении ОЩЖ при ПГПТ проводить билатеральную ревизию шеи с ИМиПТГ [14]. Главное – прогнозировать множественное поражение ОЩЖ на предоперационном этапе. Между тем в большинстве наблюдений множественное поражение диагностируется интраоперационно, либо в послеоперационном периоде, когда констатируется персистенция заболевания после удаления одной ОЩЖ [14]. 

Проведенный анализ показал низкую диагностическую точность как предложенных ранее прогностических тестов (CaPTHUS и WIN – 55 %), так и визуальных методов исследования (УЗИ – 48,45 и сцинтиграфия  – 46,75 %), что не противоречит данным литературы [4,10,11,14]. Согласованность результатов предоперационной УЗИ и сцинтиграфии при солитарном ПГПТ выявлена в 57,7 % наблюдений и отсутствовала при множественном поражении ОЩЖ (100 %) (критерий χ2, p ≤ 0,01).

В этой связи, предложенная шкала прогнозирования множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ, общий балл которой более двух имеет 100 % положительную прогностическую ценность для выявления пациентов с множественным поражением ОЩЖ при ПГПТ, позволяет заподозрить данный вариант заболевания. 

Результаты проведенного исследования показывают, что предложенная шкала предоперационного прогнозирования множественного поражения ОЩЖ при ПГПТ объективно оценивает ситуацию у пациентов гиперфункцией более одной ОЩЖ при ПГПТ, ее полезность должна быть подтверждена в дальнейших проспективных исследованиях.

Заключение

Прогнозирование множественного поражения околощитовидных желез при первичном гиперпаратиреозе методом математического анализа позволяет уточнить дооперационный диагноз и планировать объем оперативного лечения. В сравнении с известными шкалами предложенная основана на оценке стандартных методов обследования пациентов с первичным гиперпаратиреозом; отсутствует необходимость специализированного оборудования, инструментария и дополнительных экономических затрат; позволяет профилактировать персистенцию заболевания; имеет специфичность 96,1 %, точность – 81,35 %, чувствительность – 66,6 %.