Введение

 Креатинфосфокиназа (КФК) – это фермент, преимущественно обнаруживаемый в скелетной мускулатуре, клетках сердечной мышцы, а также в гладких мышцах и головном мозге, и в меньшей степени в клетках легких и щитовидной железы [1]. Функция его заключается в обеспечении энергией для сокращения мышц, за счет превращения креатина в креатинфосфат [1, 2].

В детском возрасте активность этого фермента выше, чем у взрослых. Это связано с интенсивным ростом и развитием нервной и мышечной тканей. Повышение КФК нередко выявляется при интенсивных физических нагрузках и на поздних сроках беременности, хотя у женщин активность фермента ниже, чем у мужчин [2, 3].

Повышенный уровень КФК чаще всего связан с повреждением клеток и выходом клеточных компонентов в кровоток при таких состояниях, как инфаркт миокарда, инсульт, идиопатические и воспалительные заболевания мышц, гипотиреоз, паранеопластический синдром, рабдомиолиз, связанный с применением статинов, развитием синдрома острой мышечной слабости (САМС) [1, 2, 3, 4].

Повышение МВ-изофермента КФК в кардиологии ассоциировано с острым ишемическим повреждением сердечной мышцы. Увеличение содержание этого маркера прямо коррелирует с площадью инфаркта миокарда, но достаточно рано, на 3-4 сутки, показатель нормализуется. При миокардитах значительного увеличения концентрации МВ-фракции КФК не наблюдается, но повышенный уровень данного биомаркера сохраняется длительное время [1, 5].

 К повышению активности КФК могут привести заболевания головного мозга (травмы головы, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз), а также прием некоторых лекарственных препаратов (психотропные, наркотические препараты, глюкокортикостероиды, гемолиз или хилез исследуемой пробы крови [1, 2, 3]. Возможными причинами гиперКФКемии являются синдром обструктивного апноэ сна, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующие мышечные дистрофии, нейроакантоцитоз, алкогольная миопатия и синдром позиционной ишемии. Выделяется бессимптомное повышение КФК в крови без установленного диагноза, однако ряд исследований подчеркивают важность современных методик для диагностики редких генетических заболеваний [6, 7, 8].

В случае Covid-19, гипериммунное воспаление, вызванное продукцией провоспалительных цитокинов, активацией апоптоза и развитием васкулопатии, играет ключевую роль. Этот процесс сопровождается воспалительной инфильтрацией скелетных мышц, что приводит к повышению уровня КФК и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лабораторных анализах. Исследования показывают, что около 10,7 % пациентов проявляют вовлечение мышечной системы [9, 10].

У пациентов с легким и тяжелым течением новой коронавирусной инфекцией уровни КФК и ЛДГ значительно выше при наличии мышечной слабости. При тяжелой форме заболевания уровень этих ферментов также выше, чем при легком течении, что указывает на возможное влияние не только самого вируса, но и общего тяжелого состояния с метаболическими нарушениями [11].

В этой статье приведен пример дифференциального диагноза повышенного уровня КФК у пациента с Covid-19 и коморбидной патологией.

Цель работы – определение причины повышения КФК у пациента, перенесшего коронавирусную инфекцию, на фоне сопутствующих заболеваний, провести дифференциальную диагностику повышения КФК.

Клинический пример

Пациент  Г., 64 года находился под наблюдением терапевта с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения 3 функциональный класс (ФК). Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) 2018 г. Постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), риск по CHA2DS 2VASc – 3 балла, HAS-BLED – 0 баллов. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 2а стадии. ФК 3. Артериальная гипертензия (АГ) 3 стадии, риск 4 (ассоциирована с ИБС, ХСН 2а, сахарный диабет (СД), пол, возраст, абдоминальное ожирение, индекс массы тела (ИМТ) 42 кг/м2). СД 2 типа, индивидуальный целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5 %. Ожирение 3 степени. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Гипотиреоз субклинический.

Поступил в кардиологическое отделение стационара с жалобами на давящую боль за грудиной, возникающую при ускорении шага при ходьбе, после волнения, при подъёме по лестнице (на несколько ступеней), длительностью около 3-5 минут. Боль проходит после кратковременного отдыха или приема изокет-спрея. Также беспокоили слабость, одышка при небольшой физической нагрузке, головные боли, появление отёков на ногах к вечеру. Из анамнеза известно, что в течение года состояние больного было удовлетворительным, к врачам не обращался. Постоянно получал лекарственную терапию: бисопролол, дигоксин, верошпирон, ривароксабан, омепразол, метформин, гликлазид, инсулин (новорапид), эмпаглифлозин, а также аторвастатин в дозе 40 мг. В течение месяца на фоне приема данной терапии отмечал ухудшение состояния: участились и усилились загрудинные боли, увеличилась потребность в нитратах короткого действия, наросла одышка, увеличились отеки на ногах к вечеру. Больной был направлен на госпитализацию, так как от терапии, проводимой амбулаторно, не было улучшения. Также из анамнеза выяснено, что  СД 2 типа выявлен в 2007 году, инсулинотерапия проводится с 2015 года, в 2018 г перенес инфаркт миокарда, с этого же времени диагностирована постоянная форма фибрилляции предсердий. В июле 2021 года пациент перенес коронавирусную инфекцию Covid-19. После чего в течение месяца отметил нарастание слабости в руках, ногах, затруднения при ходьбе, ограничение объема движений в руках и онемение в кистях рук.

При обследовании было выявлено: общий анализ крови, мочи без патологии. В  биохимическом анализе: общий холестерин - 6,93 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,51 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности - 5,47 ммоль/л, триглицериды - 2,35 ммоль/л, глюкоза - 8,37 ммоль/л, креатинин, общий белок, билирубин и его фракции, мочевая кислота, электролиты сыворотки крови – в норме, С-реактивный белок – 0. Также у пациента выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы 174,4 Ед/л, аспартатаминотрансферазы 113,8 Ед/л, лактатдегидрогеназы – 1153 Ед/л, гамма-глютамилтранспептидаза была немного повышена – 62,5 Ед/л, уровень щелочной фосфотазы и амилазы крови был в пределах референсных значений. Выявлен высокий уровень КФК – 3742 Ед/л.  Тропониновый тест был отрицательный.

На электрокардиограмме (ЭКГ) - ритм ФП, с частотой для желудочков (ЧСС) - 48-90 в минуту (нормоформа). Электрическая ось сердца отклонена влево, выявлены умеренные нарушения в фазе реполяризации.

Данные эхокардиографического исследования: аорта 3,7 см. Левое предсердие объем 60 мл. Левый желудочек (ЛЖ): конечно-диастолический размер 5,6 см, конечно-систолический размер 3,9 см. Толщина межжелудочковой перегородки 1,3 см, задней стенки левого желудочка 1,2 см. Ударный объем 90 мл. Фракция выброса (Simpson) 58 %. Правое предсердие 5,4×4,2 см. Правый желудочек 3,2 см. Тип наполнения монопиковый. Тип выброса нормокинетический. Заключение: глобальная сократимость ЛЖ нормальная, локальная сократимость не изменена. Гипертрофия миокарда ЛЖ. Аритмия. Дилатация правого и левого предсердия, правого желудочка. Легочная гипертензия. Дегенеративные изменения на аортальном и митральном клапане.

С учетом динамики ЭКГ и отрицательных результатов тропонинового теста, диагнозы острый коронарный синдром и инфаркт миокарда были исключены. Повышение уровня КФК до 3742 Ед/л было предположительно связано с побочным эффектом лекарств по нормализации липидов (ЛНП), и было принято решение прекратить их прием. На фоне гипотензивной, сахароснижающей терапии в стационаре уровень КФК составил 3922 Ед/л.

Однако после прекращения приема статинов в течение полугода при последующих контрольных анализах наблюдалось значительное повышение уровня КФК, что позволило сделать вывод о том, что рост этого фермента не связан с приемом ЛНП. Так, через месяц после выписки пациент был осмотрен терапевтом повторно, отмечалось нарастание слабости в руках и ногах, он с трудом ходил, контрольная КФК составила 5991 Ед/л.

Пациенту было проведена электронейромиография (ЭНМГ). Результаты ЭНМГ (описание в сокращении): Выявлено демиелинизирующее повреждение моторных волокон правого локтевого нерва на участке т. Эрба – верхняя 1/3 плеча в виде блока проведения импульса до 67,7 %, левого локтевого нерва в виде блока проведения возбуждения до 22 %, правого и левого срединного нерва в виде задержки проведения возбуждения на участке запястье-кисть. Выявлено аксональное повреждение правого подкрыльцового нерва, правого и левого малоберцового нерва, волокон левого большеберцового нерва. Выявлено аксонально-демиелинизирующее повреждение сенсорных волокон правого локтевого и правого срединного нервов в виде снижения амплитуды потенциала действия нерва (5,3 мкВ и 4,6 мкВ при норме не менее 10 мкВ). Снижение скорости распространения возбуждения по нерву на уровне запястье-кисть и на предплечье (43,3 м/с и 41,7 м/с соответственно при норме не менее 50 м/с). На уровне локтя и предплечья ответ от нервов не зарегистрирован.

Консультация невролога: миопатический синдром в сочетании с полинейропатией сочетанного генеза, после перенесенной новой коронавирусной инфекции от июля 2021 г. и длительного течения СД 2 типа (на инсулинотерапии). Умеренно выраженный тетрапарез со слабостью мышц в проксимальных отделах конечностей, с преобладанием в ногах и слева, медленно прогрессирующее течение.

С учетом отрицательной динамики нарастания миопатического синдрома больной был госпитализирован в неврологическое отделение стационара. Контроль КФК при поступлении составил 6526,4 Ед/л. Диагноз аутоиммунных заболеваний был исключен ревматологом с учетом отрицательных значений ревматоидного и антинуклеарного факторов. Показатели липидограммы остались без существенной динамики. Гликированный гемоглобин составил 7,62 %.

 Больному была проведена терапия цитофлавином, адеметионином, витаминотерапия и физиотерапия. А также к лечению был добавлен метилпреднизолон 16 мг по схеме.

На фоне терапии динамика аланинаминотрансферазы 174,4-157,3-162 МЕ/л, аспартатаминотрансферазы 113,8-93,6-146,5 МЕ/л, лактатдегидрогеназы 1153-940 Е/л.

Проведено обследование щитовидной железы: тиреотропный гормон составил 4,34 мкМЕ/мл, показатели свободного тироксина, тиронина и антител к тиреопероксидазе были в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы: признаки тиреоидита (общий объем железы составил 13,31 см3). 

На фоне проведенного лечения состояние пациента улучшилось: уменьшилась слабость в руках и ногах, снизилось онемение кистей рук. Отметилась значительная положительная клиническая динамика – цифры КФК после терапии составили 3742 Ед/л, Пациенту был рекомендован динамический контроль КФК и повторные курсы лечения в неврологическом стационаре.

Диагноз при выписке:  Миопатический синдром сочетанного генеза (дисметаболического, последствие перенесенной коронавирусной инфекции от июля 2021 г., на фоне идиопатической воспалительной миопатии), в сочетании с дисметаболической полинейропатией на фоне СД 2 типа, гипотиреоза. Медленно прогрессирующее течение, ухудшение. Умеренно выраженный периферический квадрипарез с преобладанием в проксимальных отделах нижних конечностей. Сопутствующий: Артериальная гипертензия контролируемая, 3 стадии, риск 4 (пол, возраст, СД, ИБС, ХСН, ПИКС). Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5 %. Диабетическая макроангиопатия (ПИКС 2019 г). Диабетическая полинейропатия, дистальный тип. Ожирение 3 ст (ИМТ 42 кг/м2). Хронический аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз. ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК. ПИКС (2019 г). Постоянная форма фибрилляции предсердий CHA2DS 2VASc – 3 балла, HAS-BLED – 0 баллов. ХСН 2а стадии, с сохранной фракцией выброса, ФК 3.

Обсуждение

Причины повышения КФК в сыворотке крови многообразны. Так наряду с острым мышечным повреждением при таких заболеваниях, как инфаркт миокарда или инсульт, повышение активности данного фермента встречается при миопатиях различной этиологии. Согласно клиническому опыту, от 7 до 29 % пациентов сталкиваются с развитием симптомов поражения мышц, ассоциированных с применением статинов (СПМ-СПС) [4].

Механизмы развития этого состояния и миопатии, вызванной статинами, остаются недостаточно понятными. Предполагается, что статины могут вызывать патологическое изменение функции митохондрий, что сопровождается снижением уровня коэнзима Q10 в клетках, что в свою очередь приводит к нарушению процесса образования энергии и деградации мышечных белков [12]. Обычно такие симптомы соотносятся с нормальным или слегка повышенным уровнем КФК в крови. Однако в нашем случае, уровень КФК возрастал в несколько десятков раз. После прекращения приема статинов более 6 месяцев при последующих контрольных анализах наблюдалось значительное повышение уровня КФК, что позволило сделать вывод о том, что рост этого фермента не связан с приемом ЛНП.

Исследование, проведенное Луговой Л.А. и коллегами, выявило, что у пациентов с компенсированным гипотиреозом, принимающих статины, распространенность мышечных симптомов была в 2–2,5 раза выше, чем у пациентов без гипотиреоза, принимающих статины, а также у больных с тиреоидной недостаточностью, достигших медикаментозного эутиреоза, но не принимающих статины. Была выявлена значимая связь между мышечной болью, повышением уровня КФК и продолжительностью приема статинов у пациентов с гипотиреозом [13]. Общим механизмом развития поражения мышц при гипотиреозе и у пациентов, получающих терапию статинами, считается нарушение функции митохондрий и повреждение мембранных ионных каналов [14]. При сниженной функции щитовидной железы нарушается катаболизм лекарственных препаратов, что приводит к их кумуляции и усилению побочных эффектов. И наоборот, выявлено, что статины могут снижать эффект от заместительной терапии через нарушение синтеза селенпротеинов. В результате нехватки этих белков уменьшается конверсия тироксина в трийодтиронин, что может усилить проявления гипотиреоза [2, 15]. В описанном нами клиническом примере у пациента наблюдался субклинический гипотиреоз, тогда как уровень КФК повышался в десятки раз. Также при динамическом обследовании значения этого фермента менялись вне зависимости от уровня тиреоидных гормонов, что позволяет утверждать, что повышение КФК в данном случае не связано со снижением функции щитовидной железы.

Огромный интерес представляют поражения нервной системы и мышц при вирусных заболеваниях, в частности при коронавирусной инфекции COVID-19. В патогенезе данных нарушении лежит не только прямое поражение вирусом, но и запуск аутоиммунных реакций, системного воспаления и гипоксия, а также опосредованное повреждение через нарушение работы других органов и систем [11, 16].

Описано не только поражение центральной нервной системы, но и периферической, так и с вовлечением мышечной ткани [11, 16]. Поражение мышц при COVID-19 может как быть прямым, так и опосредованным, что часто наблюдается при тяжелом течении коронавирусной инфекции. Так, миалгии и значительное повышение уровня КФК, указывающее на повреждение мышечной системы, чаще наблюдались у тяжелых пациентов с COVID-19 [9, 17]. На аутопсии у таких пациентов не всегда удается выявить возбудителя, что говорит о необходимости учитывать влияние других этиологических факторов, в том числе аутоиммунных. Дополнительно нужно учитывать влияния ряда лекарственных препаратов, например, глюкокортикостероидов и противовирусных средств [11, 18].

Повышение КФК и её изоферментов требует тщательной оценки в соответствии с клинической картиной и особенностями пациента, также необходимо учитывать изменения этого показателя при ревматологических и онкологических заболеваниях [2].

Заключение

Таким образом, с учетом обследования пациента, повышение КФК оказалось не связанно с приемом статинов, так как они были отменены и в течение нескольких месяцев наблюдалось дальнейшее повышение данного показателя. Хронический аутоиммунный тиреоидит и субклинический гипотиреоз не дают повышения КФК в десятки раз. Онкопатологии после дополнительного обследования не было выявлено. Также исключен острый коронарный синдром и инфаркт милкарда.

Данные изменения КФК и прогрессирование клиники мышечного и миопатического синдромов, вероятно, связаны с перенесенной коронавирусной инфекцией на фоне дисметаболической полинейропатии при сахарном диабете и гипотиреозе.