Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) относятся к числу самых распространенных бактериальных инфекций, которые широко встречаются как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара [1]. В настоящее время одной из основных проблем терапии ИМП, как и в случае инфекций других локализаций, является высокий уровень антибиотикорезистентности. На протяжении последних лет в России отмечается неуклонный рост устойчивости уропатогенов к основным АМП, традиционно используемым для лечения ИМП [2,3]. В первую очередь это касается E. coli, являющейся основным возбудителем внебольничных ИМП. В клинической практике при урологических инфекциях антибактериальная терапия, как правило, назначается эмпирически. При этом, счи­тается, что если уровень резистентности возбудителя к какому-ли­бо АМП составляет более 10-20 %, то данный препарат не может быть рекомендован для схем эмпирической терапии. Поэтому при назначении стартовой терапии ИМП знание локальной антибиотикорезистентности ведущих уропатогенов играет решающую роль, что позволяет сделать выбор в пользу препаратов, к которым отмечается наименьший уровень устойчивости. В свою очередь, правильно выбранная и своевременно назначенная антимикробная терапия является главным фактором, определяющим результат лечения пациентов с ИМП.

Цель работы: динамический анализ этиологической структуры микрофлоры мочевыводящих путей, оценка антибиотикорезистентности наиболее значимых уропатогенов у пациентов отделений Клиники ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России (Клиники ИГМУ) с целью оптимизации применения антимикробных лекарственных средств в многопрофильном стационаре.

Материалы и методы

Проведен анализ 2414 штаммов бактерий, полученных из мочи пациентов, находившихся на лечении в Клиниках ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в 2018-2022 г.г. Микробиологическое исследование мочи выполнялось в бактериологической лаборатории Клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России.

Результаты исследования

Согласно полученным результатам, на протяжении всего исследуемого периода в структуре урокультуры лидирующее место занимает E. coli. (Таблица 1). Частота выявления данного возбудителя составляет более 60% с незначительными колебаниями (от 62,6 % до 66,4 %). На втором месте находится E. faecalis. Выявляемость данного патогена в течение исследуемого периода составила от 11,4 % до 14 %. Как правило, грамположительные бактерии, в том числе энтерококки, являются возбудителями нозокомиальных инфекций. Третью позицию занимает K.pneumoniae с частотой выявления от 7,1% в 2018 г. до 9,3 % в 2022 г. На долю других представителей Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Proteus spp. и др.) приходится от 1 % до 2 %. Выявляемость S. epidermidis составила от 3,5 % до 5,1 %. В настоящее время эпидермальный стафилококк не рассматривается в качестве значимого уропатогена. Как правило, выделение данного микроорганизма из мочи расценивается как контаминация [4].

Таблица 1. Видовая структура штаммов, исследованных в микробиологической лаборатории Клиник ИГМУ в 2018-2022 гг.

Проведен анализ антибиотикорезистентности полученных штаммов микроорганизмов. Интерес, прежде всего, представляла динамика устойчивости к АМП изолятов E.coli, поскольку в структуре выделенных микроорганизмов этот уропатоген занимает лидирующую позицию (рис. 1).

Рисунок 1. Изменение антибиотикорезистентности штаммов E. сoli.

Результаты анализа показали, что наименьшую активность в группе АМП, применяемых для лечения ИМП, проявляет амоксициллин/клавуланат. В 2022 г. доля штаммов, устойчивых к данному АМП, составила 65,2 % по сравнению с 35,1 % в 2018 г. В динамике отмечается статистически значимое снижение чувствительности возбудителя к фторхинолонам – в 2022 г. доля резистентных штаммов E. сoli составила 41,2 % для левофлоксацина и 41,4 % для ципрофлоксацина, что сопоставимо с данными, полученными в российском эпидемиологическом исследовании «ДАРМИС-2018» [3]. Кроме того, необходимо отметить рост резистентности изолятов E. coli к цефалоспоринам III. Устойчивость возбудителя к цефотаксиму в 2022 г. составила 27,5 %, к цефиксиму – 26,4 %. Наибольшая активность в отношении E. coli сохраняется у меропенема. В 2018 г. и 2020 г. было выявлено по 1 штамму, резистентному к данному АМП, в остальных случаях чувствительность изолятов к меропенему была сохранена.

В группе препаратов, используемых при лечении инфекций нижних мочевых путей, высокая активность отмечается у нитрофурантоина. Число штаммов, чувствительных к данному препарату в 2022 г. составила 98,6 % (ранее чувствительность к нитрофуранам не определялась). При этом в динамике отмечается статистически значимое снижение чувствительности E. coli к другому пероральному АМП – фосфомицину. В 2022 г. доля штаммов, резистентных к данному препарату, составила 34,1 % по сравнению с 14,6 % в 2019 г.

Отдельно следует обратить внимание на рост среди выделенных изолятов E. coli количества штаммов, продуцирующих БЛРС – с 5,4 % до 12,4 %, что является статистически значимым (рис.2).

Рисунок 2. Динамика доли штаммов, продуцирующих БЛРС от общего числа исследованных изолятов E. Сoli, с 2018 по 2022 гг.

При анализе резистентности E. faecalis к антибактериальным препаратам обращает на себя внимание снижение чувствительности возбудителя к аминопенициллинам. В 2022 г. доля штаммов, резистентных к ампициллину, составила 17,5 % по сравнению с 12,6 % в 2018 г.

В динамике также отмечается снижение чувствительности патогена к фторхинолонам. Только ванкомицин сохраняет высокую активность в отношении данного возбудителя. В 2018 г. и 2022 г. были выявлены единичные штаммы, резистентные к данному АМП, в остальных случаях чувствительность изолятов к ванкомицину была сохранена (рис. 3).

Рисунок 3. Изменение антибиотикорезистентности штаммов E. faecalis.

Также проведен анализ чувствительности к антимикробным препаратам (АМП) выделенных штаммов K. pneumoniae. Динамика антибиотикорезистентности возбудителя представлена на рисунке 4.

Рисунок 4. Изменение антибиотикорезистентности штаммов K. Pneumoniae.

Обсуждение

Результаты анализа антибиотикорезистентности микрофлоры мочевыводящих путей у пациентов отделений Клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в основном соответствуют данным, полученным в российском эпидемиологическом исследовании «ДАРМИС-2018». Выявлен высокий уровень устойчивости основного возбудителя ИМП E. coli как к фторхинолонам, так и к цефалоспоринам III. Увеличение частоты резистентности к фторхинолонам в динамике является крайне негативной тенденцией, так как АМП данной группы являются препаратами выбора при лечении острого пиелонефрита. Вероятно, такой рост устойчивости связан в том числе и с тем, что до недавнего времени фторхинолоны широко применялись для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей, прежде всего, острого цистита у женщин [5,6]. В настоящее время препараты данной группы исключены из рекомендаций по лечению цистита [7,8]. Росту резистентности к фторхинолонам способствует также необоснованное назначение этих препаратов при бессимптомной бактериурии или лейкоцитурии неуточненного генеза [9, 10]. Хотя польза назначения любых АМП при бессимптомной бактериурии в клинических исследованиях не доказана [7, 11]. Несомненно также, что ухудшению ситуации с антибиотикорезистентностью способствовало широкое необоснованное применение АМП, в том числе препаратов группы фторхинолонов, в период пандемии COVID-19 [12, 14].

Отдельного внимания заслуживает динамика устойчивости к фосфомицину. В отличие от данных, полученных в исследовании «ДАРМИС-2018», а также в ряде других исследований, результаты проведенного нами анализа показали значимое снижение чувствительности E. coli к этому препарату. При этом число резистентных штаммов возбудителя за четыре года увеличилось более чем в 2 раза: с 14,6 % до 34,1 %. Фосфомицин в настоящее время согласно российским клиническим рекомендациям является препаратом выбора для лечения острого цистита. Но при назначении антимикробной терапии врачу необходимо учитывать особенности лекарственной устойчивости в нашем регионе. К сожалению, выявленный в нашем исследовании уровень резистентности E. coli к фосфомицину не позволяет специалистам медицинских организаций Иркутской области рекомендовать данный препарат для лечения острого цистита без подтвержденной чувствительности возбудителя. Препаратами выбора в таких случаях следует считать нитрофураны, сохраняющие высокую активность в отношении E. coli.

В то же время при инфекциях верхних отделов мочевыводящих путей выбор адекватной стартовой терапии представляется более сложной задачей. В настоящее время ципрофлоксацин и левофлоксацин остаются препаратами выбора в терапии острого пиелонефрита как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Но с учетом уровня резистентности E. coli к фторхинолонам вероятность неудачи эмпирической терапии крайне высока. Назначение цефалоспоринов III, которые также рекомендуются для стартовой терапии пиелонефритов, не будет иметь преимуществ, поскольку уровень резистентности возбудителя к ним также высок, а частота встречаемости продуцентов БЛРС среди штаммов E. coli делает прогноз в отношении применения цефалоспоринов III неутешительным. В таких случаях следует рассматривать возможность более широкого использования других групп АМП, таких как аминогликозиды. Аминогликозиды создают высокие концентрации в моче и могут назначаться при нетяжелых ИМП как в качестве монотерапии, так и в комбинации с бета-лактамами. При тяжелом течении пиелонефрита препаратами выбора остаются карбапенемы.

Таким образом, с учетом данных мониторинга антибиотикорезистентности в медицинской организации необходим регулярный пересмотр локальных протоколов антимикробной терапии, обязательных для выполнения каждым лечащим врачом учреждения. Однако, принимая решение о назначении стартовой терапии ИМП врач должен учитывать факторы риска антибиотикорезистентности у конкретного пациента, в том числе предшествующие курсы антибактериальной терапии.

Заключение

В настоящее время выбор стартовой терапии ИМП представляется сложной задачей, так как спектр антимикробных препаратов, стандартно применяемых при лечении этих инфекций, весьма ограничен, а уровень устойчивости к ним ведущих уропатогенов очень высокий. В условиях значительного роста резистентности E. coli к препаратам первой линии представляется целесообразным использование для эмпирической терапии ИМП антибактериальных средств других групп.

Результаты проведенного нами исследования подтверждают необходимость усиления контроля за применением антибактериальных средств в медицинских организациях (как на амбулаторном, так и стационарном этапах), а также постоянного микробиологического мониторинга с целью выявления особенностей локальной антибиотикорезистентности и актуализации протоколов эмпирической терапии ИМП. Необходимы дальнейшие мероприятия по повышению компетентности медицинских специалистов в вопросах рационального использования АМП, повышению их приверженности следованию протоколам антибактериальной терапии, утвержденных на локальном уровне.